2019-06-011 - AONs2CureCancer - Oligonucleòtids antisentit modificadors d'empalmament per tractar el càncer de pulmó

AONs2CureCancer

2019-06-011

AON Therapeutics presenta oligonucleòtids modificadors d'empalmament alternatiu, els primers de la seva classe, per tractar l'adenocarcinoma de pulmó dirigint-se al gen regulador de la via Notch NUMB. Quan s'administren per via intranasal, els dos AON principals redueixen el creixement tumoral en un model genètic de ratolí (KrasG12V), un model de ratolí ortotòpic (A549 humà) i dos xenografts derivats de pacients (PDX, p53 i Kras mut).

Salut i seguretat

Els avenços han millorat la comprensió de la patologia dels LUAD (displasia atòpica del càncer). Múltiples vies de senyalització identificades i mutacions específiques del factor impulsor condueixen a la transformació maligna i a la progressió dels LUAD. Mentre que per als LUAD amb una mutació impulsora coneguda es poden aconseguir beneficis clínics substancials, no es detecten factors impulsors coneguts en la majoria dels pacients, que encara reben tractament empíric amb quimioteràpia citotòxica estàndard i immunoteràpia. Per tant, els nostres AON, dirigits a una nova alteració observada en la majoria dels casos de LUAD i altres tipus de càncer, tal com s'ha informat fins ara per diferents projectes del genoma del càncer, podrien tenir un gran impacte social i econòmic si es demostra que són eficaços respecte al tractament estàndard. El repte al qual ens enfrontem és millorar les opcions de tractament dels pacients, la qualitat i l'esperança de vida, i reduir les pèrdues de productivitat i els costos relacionats amb l'atenció mèdica a causa de la mort prematura i la morbiditat mitjançant l'ús de nous compostos dirigits a malalties relacionades amb l'espondilitis anquilosant (EA).

Els càncers de pulmó es troben entre els tumors més comuns del món, representant 2,1 milions de casos el 2018. El LUAD, una forma de càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC), és, amb diferència, el subtipus més comú. Al voltant del 70% d'aquests pacients són diagnosticats quan el càncer ja s'ha estès als ganglis limfàtics o òrgans distants. Al voltant del 50% d'aquest subgrup presenten una mutació impulsora coneguda per a la qual existeix teràpia de primera línia dirigida o és elegible per a la immunoteràpia. Tanmateix, per a l'altre 50%, només hi ha quimioteràpia clàssica disponible. El problema és la manca d'opcions de tractament de primera línia prou efectives per a aquesta població de pacients. De fet, la seva taxa de supervivència estimada a 5 anys és del 27%, cosa que significa que es preveu que aproximadament 500.000 pacients a tot el món morin en un termini de 5 anys. A més de la càrrega emocional per als pacients i la família, la càrrega econòmica, inclosa la despesa sanitària, la pèrdua de productivitat i l'atenció informal, és enorme (només a Europa ja van ser 199.000 milions d'euros el 2018). Proposem centrar-nos en l'empalmament alternatiu (AS) del gen NUMB. L'AS és un procés que condueix a diferents variants de proteïnes a partir d'un sol gen mitjançant la selecció diferencial de seqüències exòniques. S'observa una major inclusió de l'exó 9 de NUMB, que codifica una isoforma proproliferativa, a la gran majoria dels tumors LUAD, i és més prevalent que qualsevol mutació conductora. El seu grau d'inclusió es correlaciona amb un pitjor pronòstic de la malaltia. Les dades de seqüenciació públiques mostren una major inclusió de l'exó 9 de NUMB també en molts altres tipus de càncer. Per tant, la focalització de la inclusió de l'exó 9 de NUMB podria proporcionar una nova opció de tractament millorada per als pacients amb LUAD sense cap mutació conductora accionable. També podria beneficiar els pacients amb mutacions conductores conegudes sense tractament dirigit existent i, si es demostra que proporciona una millora, també per a aquells amb tractament dirigit existent. Per tant, la seva focalització podria representar un canvi de paradigma en el tractament del càncer, que potencialment arribarà i proporcionarà beneficis a tota la població LUAD i més enllà. La nostra solució és un nou AON modificador d'AS patentat, que és un ARN monocatenari curt, sintètic i modificat químicament que és altament específic per al gen NUMB. Les nostres noves teràpies corregeixen la inclusió patològica de l'exó 9 de NUMB, inhibint significativament la proliferació cel·lular i reduint el creixement tumoral en quatre models diferents de ratolí LUAD.

500000000000

119000000000

872000000

1) la concessió de llicències dels drets de propietat intel·lectual (PI) de CRG a una empresa farmacèutica en alguna etapa del desenvolupament clínic, tot i que, atesa la realitat del desenvolupament de fàrmacs, ja que les empreses farmacèutiques solen entrar en aquest acord després d'una prova de concepte clínica positiva (assaig de fase II reeixit), aquesta opció (i amb la manca de possibilitats de finançament per arribar a una etapa com la d'un institut de recerca acadèmic) és la menys prevista. 2) la creació de l'empresa derivada amb una llicència per desenvolupar els drets de propietat intel·lectual (PI) de CRG amb o sense un pagament inicial; 3) la concessió de llicències d'un producte de l'empresa derivada, o la venda de l'empresa derivada, a una empresa farmacèutica més gran que després completarà el desenvolupament clínic i comercialitzarà el producte.

L'opció de tractament estàndard de primera línia per a pacients amb LUAD avançat sense cap mutació impulsora oncogènica accionable és la quimioteràpia doble de platí amb immunoteràpia. Les seves limitacions són que, tot i que l'aparició de la immunoteràpia és un avenç important per al tractament del càncer, aquesta població de pacients amb una puntuació de proporció tumoral de lligand de mort programada 1 (PD-L1) de <50% 1) encara té taxes de resposta al tractament baixes (<20%), 2) desenvolupa resistència al tractament i 3) pateix efectes secundaris perillosos que finalment condueixen a taxes de supervivència baixes. El mateix passa amb la teràpia dirigida existent contra les mutacions impulsores genètiques ALK/ROS1, EGFR i BRAF. El desenvolupament de nous enfocaments terapèutics que siguin més eficaços, no generin resistència, siguin menys tòxics i generalment aplicables a una àmplia gamma de pacients amb càncer de pulmó continua sent una necessitat urgent no satisfeta. L'alta heterogeneïtat de les anomalies moleculars que impulsen els càncers de pulmó contribueix en gran mesura als efectes limitats dels tractaments actuals.

El nostre producte estrella AON entrarà al mercat de la teràpia del càncer de pulmó de cèl·lules no petites (NSCLC), que està segmentat geogràficament a causa dels diversos règims reguladors i geografies de la IP. Es preveu que el mercat mundial de l'oncologia arribi als 489.000 milions d'euros el 2028. Es preveu que la mida del mercat mundial de NSCLC arribi als 37.700 milions d'euros el 2029, creixent a una taxa de creixement anual composta (CAGR) del 7,2% en els 8 mercats principals (NSCLC Global Drug Forecast and Market Analysis to 2029 – Global Data 2022 Update). El mercat nord-americà de NSCLC és el més gran i es va valorar en 9.600 milions d'euros el 2019. Es preveu que aquest mercat arribi als 14.800 milions d'euros el 2029, amb una CAGR del 4,4%. Es preveu que el mercat europeu de NSCLC arribi als 7.400 milions d'euros el 2029. Alguns dels factors que impulsen el mercat són l'augment de la prevalença del càncer de pulmó i la creixent demanda de tractaments contra el càncer més segurs.

- 2 milions d'euros per completar la fase preclínica (2025-2026); - 5 milions d'euros per dur a terme la Fase 1 (2027).

Inversors

1. Optimització de candidats potencials i selecció de candidats preclínics (2025) 2. Preclínic (2026-2027) 3. Fase 1 (2028-2029)

Els nostres AON podrien ser la primera teràpia modificadora d'empalmament en el camp de l'oncologia.

Perquè qualsevol tractament terapèutic arribi al mercat, les possibles limitacions principals són la seguretat i l'eficàcia. Tanmateix, tenim la ferma convicció que aquestes limitacions es superaran. Els nostres resultats in vivo confirmen la seva eficàcia i seguretat a través de diferents mètodes d'administració local. A més, les AON es dirigeixen indirectament a una via fisiopatològica del càncer validada (Notch) mitjançant la correcció d'empalmament amb una especificitat molt alta i, en conseqüència, probablement amb menys o cap efecte fora de l'objectiu en contrast amb altres moduladors de la via Notch com els inhibidors de la gamma-secretasa. La recent aprovació per part de la FDA i l'EMA de SPINRAZA® (nursinersen), el primer tractament eficaç per a l'atròfia muscular espinal, subratlla encara més el seu potencial, representant una prova de concepte de la notable penetració tissular, estabilitat, especificitat (seguretat) i eficàcia de les AON com a reactius modificadors d'empalmament, el potencial terapèutic dels quals tot just s'ha començat a explorar.

- Optimització del producte principal (química, formulació i mètode d'administració), - Definició del perfil de seguretat i eficàcia in vivo del compost principal optimitzat, - Creació d'una empresa derivada (primer punt de transferència de tecnologia), - Establiment de condicions de fabricació similars a les GMP, - Realització d'estudis preclínics reglamentaris per permetre la sol·licitud d'IND, - Realització d'estudis clínics de fase I/II per establir la seguretat i l'eficàcia de la prova de concepte en pacients humans amb LUAD. En aquesta etapa, l'empresa derivada podrà trobar una empresa farmacèutica sòcia per completar el desenvolupament clínic (segon punt de transferència de tecnologia) i, si els resultats d'aquest assaig són positius, començar a comercialitzar el producte.

Patents: WO2019180046A1; PCT/EP2019/056889 - 29 de març de 2019 - Estat: Arxius - URL:

Actualment no busquem finançament directe d'inversors, ja que el projecte està cobert per la Transició EIC fins a la toxicologia preclínica fins a cert punt. Preferim contactar amb els inversors un cop es disposi de dades sòlides sobre el compost principal i la formulació, així com de l'anàlisi comparativa amb l'estàndard de cura.

-família de patents WO 2019/180046. - patents addicionals que protegeixen la tecnologia de nous nanotransportadors combinats amb noves químiques/vies d'administració. - coneixements sobre noves aplicacions/indicacions dels nostres AON actuals. - coneixements sobre futurs AON que es dissenyaran per a nous objectius identificats.

Les AON es dirigeixen a una alteració del càncer accionable i distingible per una PCR (com a possible diagnòstic acompanyant). L'augment de la inclusió de l'exó 9 de NUMB és més prevalent que qualsevol mutació conductora coneguda en el càncer de pulmó. El 98% dels pacients tenen nivells més alts d'inclusió de l'exó 9 de NUMB que el teixit sa. Els pacients amb nivells d'inclusió d'exons superiors al 50% (el 42% de tots els pacients amb adenocarcinoma de pulmó) moren significativament abans. Les AON presenten una alta especificitat. Per tant, es redueixen els possibles efectes fora de l'objectiu. Altres empreses utilitzen actualment AON modificadores d'empalmament per tractar l'atròfia muscular espinal i l'atròfia muscular de Duchenne. Per tant, la via reguladora de l'AON ja està definida. Menor probabilitat de resistència: les AON poden seguir sent efectives malgrat les mutacions puntuals en la seva seqüència diana, i és probable que aquestes també afectin la unió dels factors antagonitzats per les AON.