2022-10-06 - Cancer TTLL11 - Dirigint-se als tumors mitjançant un nou mecanisme d'inestabilitat genòmica (SpinSTL)

Cancer TTLL11

2022-10-006

Tecnologia sense precedents, eficient, reproduïble, sensible i assequible per a la creació de perfils epigenètics de cèl·lules individuals. Enfocament assequible i complet que no requereix l'ús de dispositius específics.

Salut i seguretat

Desenvolupar una teràpia segura i eficaç contra el càncer de mama trigeminat (CTMT) tindrà un impacte positiu evident en els pacients, les seves famílies i el sistema sanitari, ja que fins ara el pronòstic d'aquests pacients és depriment. A més, molts altres pacients no tenen teràpies dirigides efectives per als seus tumors o s'hi tornen resistents (com a la quimioteràpia), no només en el CTMT. Tot i que no es pot negar que els avenços en el camp del càncer són enormes i que constantment s'aproven nous i millors tractaments, sempre hi haurà la necessitat d'identificar noves teràpies segures i efectives per a indicacions de nínxol. Identificar-les serà un repte i, mentrestant, seguirem de prop els desenvolupaments terapèutics per al CTMT a mesura que sorgeixin. En aquest sentit, la nostra estreta col·laboració amb els clínics del VHIR és clau, ja que és el nostre mentor sota la beca CaixaImpulse (que té una gran experiència en el desenvolupament de diagnòstics i teràpies per al càncer de mama), i amb el temps tenim previst ampliar la xarxa de col·laboradors clínics per a altres indicacions d'interès potencial (per exemple, pulmó, còlon i úter). A llarg termini, si els nostres desenvolupaments tenen èxit, esperem un impacte significatiu també per al nostre ecosistema a partir de les llicències i/o la spin-off.

El càncer de mama (CM) és actualment el càncer més comú a nivell mundial i una de les principals causes de mort relacionada amb el càncer en les dones. Els tumors de mama triple negatius (CMTN, que representen el 15-20% de tots els CMT diagnosticats) són subtipus moleculars particularment agressius de CMT associats amb recurrència precoç, alta taxa de metàstasi i mal resultat clínic. Malgrat les recents aprovacions de fàrmacs per tractar el CMTN (Trodelvy, olaparib i Keytruda), la quimioteràpia sistèmica que inclou taxans i altres agents dirigits als microtúbuls (MT) (MTA) sovint és l'única opció viable per reduir i/o prevenir la progressió tumoral i la metàstasi per a molts pacients amb CMTN en fase inicial, avançada o recaiguda. Els taxans i els MTA són compostos que s'uneixen directament als MT i els estabilitzen, cosa que perjudica la divisió i la proliferació de les cèl·lules canceroses. La seva eficàcia valida el principi general de dirigir-se a la dinàmica dels MT en la teràpia del càncer. Tanmateix, el seu ús clínic sovint està limitat per la baixa solubilitat aquosa, la resistència als fàrmacs i les toxicitats limitants de la dosi, ja que també es dirigeixen a cèl·lules sanes. Investigadors del CRG han descobert recentment un mecanisme que defineix amb precisió la dinàmica homeostàtica de la MT en la mitosi mitjançant l'enzim TTLL (Zadra et al. Nat Commun.. 2022 Nov 21;13(1):7147). La TTLL governa la dinàmica de la MT mitjançant la poliglutamilació (polyQ) del fus mitòtic. Una dinàmica de la MT fidel és necessària per a la fidelitat de la segregació cromosòmica. El 90% dels tumors mostren inestabilitat cromosòmica i aneuploïdies com a resultat d'una segregació errònia cromosòmica. De manera consistent, la TTLL està sistemàticament regulada a la baixa en els tumors humans, però la seva activitat no es veu compromesa per mutacions, cosa que suggereix que les cèl·lules tumorals poden beneficiar-se d'un augment dels errors de segregació cromosòmica, però requereixen un nivell mínim d'activitat de la TTLL per sobreviure. Per tant, els compostos que inhibeixen la TTLL, sols o en combinació amb fàrmacs (a priori dosis baixes) estabilitzadors de la MT com els taxans, poden proporcionar teràpies noves i efectives contra el TNBC impulsant la mort de cèl·lules canceroses d'una manera més específica, segura i duradora (és a dir, amb potencialment menys resistència).

0

0

0

To be defined. All options for now open.

Hi ha una necessitat clara i urgent de noves teràpies per tractar el TNBC que siguin més segures i efectives que els règims quimioterapèutics actuals (administrats sols o en combinació). La necessitat es podria estendre a altres tumors/pacients que no tenen opcions de tractament dirigides efectives o que s'han tornat resistents als tractaments anteriors (ja que el TTLL està regulat a la baixa en la majoria dels càncers humans, inclosos els de pulmó, còlon i ovari).

CMTN i altres entitats tumorals sense opcions de tractament efectives en cap etapa. Tot i que el tractament inicial no serà de primera línia, el nostre objectiu a llarg termini seria posicionar els fàrmacs inhibidors de la TTLL com a tractament de primera línia en substitució dels taxans o altres quimioteràpies convencionals (en absència de teràpies dirigides efectives).

Més immediat >500K (per a desenvolupament de fàrmacs i validació preclínica).

Finançament. KOL/socis/col·laboradors amb experiència per identificar necessitats clíniques més enllà del TNBC que es podrien beneficiar més de la focalització en el TTLL, així com experts/socis/col·laboradors per al desenvolupament i la validació de fàrmacs en oncologia.

.- Validació inicial de la diana reeixida (in vitro i iniciació in vivo) - Assaig de cribratge robust desenvolupat, llest per a l'ampliació i primers compostos inhibidors identificats (a partir de cribratge in silico) - Soca KO condicional validada (cèl·lules ES) i desenvolupament posterior en curs

La nova diana/MoA proporciona un enfocament radicalment diferent del tractament convencional del càncer, inhibint la diana del càncer ja regulada a la baixa en lloc d'una sobreexpressada. La seva hipòtesi és que reduir lleugerament el nivell de TTLL hauria de ser suficient per fer que les cèl·lules canceroses morin, mentre que les cèl·lules normals (on el TTLL no està regulat a la baixa) romandrien en la seva major part inalterades (contràriament al que fan els taxans i altres MTA). Ja s'ha obtingut una prova inicial de seguretat i eficàcia.

En aquesta fase: 1.- Identificar els compostos hit > lead per a la validació preclínica i protegir-los/assegurar la FTO 2.- Confirmar in vivo que, de fet, dirigir-se específicament a la dinàmica de MT (mitjançant TTLL) és més segur i eficaç que fer-ho en general (utilitzant MTA)

.- Validació addicional de la diana i MoA (benefici de dirigir-se a la dinàmica de la MT específicament enfront de generalment, i en contra de l'estàndard d'or) in vitro i in vivo (en ratolins + estudis d'expressió en mostres de pacients) - Identificar els compostos d'èxit i les indicacions clíniques més rellevants - Rendiment dels èxits in vitro i vivo, i optimització del resultat final al producte potencial - Validació preclínica per a la indicació clínica seleccionada - Protecció addicional de patents i comercialització

Primera patent presentada a EP i US, titulada INHIBIDORS DE LA POLIGLUTAMILACIÓ DE MICROTÚBULS EN MITOSI PER A ÚS COM A MEDICAMENT (de WO2023089026). Es preveuen més patents de seguiment per protegir els compostos específics dirigits a la TTLL i possibles indicacions.

Col·laboracions actives amb (i) Chemotargets (donen prioritat a la pantalla de silici de l'ordinador i continuen donant suport al projecte en aquest sentit), (ii) Mabel Loza (USC) per al desenvolupament i l'escalat / assaigs de cribratge de compostos i (iii) Santiago Ramón i Cajal (VHI). Amb tots tenim acords establerts. El projecte, ara per ara, està sota el control de CRG (però amb obligacions de confidencialitat en alguns casos).

Patent: EP21383045.8