2023-12-015 + 2021-08-09 - ALL-BePrecise-2 - Medicina de precisió en la leucèmia linfoblástica aguda t(4;11) pro-B infantil: dirigida al nou biomarcador HDAC7

ALL-BePrecise-2

2023-12-015 + 2021-08-09

HDAC7 com a nou biomarcador que determina el pronòstic en nadons que presenten un reordenament MLL-AF4 (t(4;11) pro-B-ALL), a causa d'una translocació entre els cromosomes 4 i 11.

El grup de recerca ha identificat l'HDAC7 com un marcador rellevant de la supervivència associada al pacient, amb potencial per definir el pronòstic en diferents tipus de malalties hematològiques de cèl·lules B. L'actiu en desenvolupament sorgeix de la fusió de coneixements bàsics, dades preclíniques i clíniques, i presenta una evident orientació translacional. Els resultats obtinguts seran de gran rellevància científica i poden permetre el desenvolupament de noves teràpies de precisió, amb l'objectiu d'activar l'expressió del biomarcador HDAC7 en neoplàsies associades a cèl·lules B. Tot i això, centrem els nostres estudis en una patologia ultrarara com la leucèmia linfoblástica aguda (LLA-B) pro-LLA t(4;11) infantil. El projecte que s'executa aquí establirà un precedent en el desenvolupament de tractaments per a altres malalties que impliquen HDAC7, com el linfoma de cèl·lules mare BDBCL. Els beneficiaris principals i directes seran un subgrup de nadons amb LLA-B pro-LLA t(4;11) refractària als tractaments actuals que, en la majoria dels casos, no sobreviuen més del primer any de vida. A més, els beneficiaris secundaris serien els clínics, que obtindrien una presa de decisions clíniques més informada a través dels nivells d'expressió de HDAC7 i els nous tractaments per a aquesta patologia. Finalment, els pacients adults que pateixen de LLA-pro-B i DLBCL també es beneficiaran dels resultats d'aquest projecte. De fet, el projecte ja ha tingut un impacte social, rebent finançament de les vendes d'un llibre benèfic (una campanya de la Fundació Josep Carreras), una idea original de la família d'un nadó diagnosticat amb LLA-pro-B. L'execució d'aquest projecte compleix amb les disposicions dels principis internacionals i les normatives vigents aplicables en matèria de bioètica, experimentació animal, bioseguretat, seguretat biològica, protecció del medi ambient i protecció de dades, i respecta els principis fonamentals establerts a la Declaració de Hèlsinki (Assemblea Mèdica Mundial), al Conveni del Consell d'Europa sobre els drets humans i la biomedicina i a la Declaració Universal de la UNESCO sobre el genoma humà i els drets humans. Els principals objectius de la Governança de l'IJC són: Establir una gestió i organització eficients i sostenibles d'acord amb els objectius del grup; Garantir el màxim retorn a la societat dels resultats de la recerca en forma d'impacte en la salut, el coneixement i el progrés econòmic; Establir col·laboracions interdisciplinàries amb grups d'altres centres nacionals i internacionals de prestigi.

Els nadons que pateixen de leucèmia linfoblástica aguda pro-B (LLA-B) t(4;11) no tenen cap altre tractament disponible amb un resultat advers del 35% de supervivència. En aquest article es proposa oferir un nou tractament basat en la modulació de l'HDAC7, que s'ha convertit en un objectiu prometedor per oferir una oportunitat a aquests pacients desesperats i a les seves famílies, i per determinar el pronòstic i el seguiment dels pacients mitjançant l'avaluació dels nivells del nou biomarcador HDAC7 (kit de diagnòstic complementari). Fins i tot en el cas que aquests nous tractaments no arribessin als pacients, el procés en si generaria coneixement científic i clínic, consciència social i impacte que podrien conduir a la investigació de nous tractaments i a la millora general de la qualitat de vida dels nadons. Econòmicament, les empreses farmacèutiques que comercialitzen aquesta teràpia no es beneficiarien de les vendes directes si l'enfocament només es centra en la LLA-B infantil, ja que es tracta d'una patologia ultrarara, però obtindrien beneficis regulatoris com ara una via ràpida cap al mercat (per exemple, "designació de medicament orfe"). Més important encara, els desenvolupaments experimentals relacionats amb aquest descobriment podrien conduir a nous tractaments per a trastorns hematològics relacionats, ampliant l'abast de les malalties i els beneficiaris objectiu.

La linfocitosi aguda leucocitaria (LLA-B) t(4;11) és un subtipus altament agressiu de LLA-B infantil associada amb una taxa de supervivència del 35%, quimioresistència al tractament actual i, freqüentment, recaiguda. L'HDAC7 s'ha descrit com un nou biomarcador que determina el pronòstic d'aquesta malaltia ultrarara. La pèrdua d'expressió d'HDAC7 s'associa amb el mal resultat d'aquests pacients que, a causa de la seva curta edat, normalment són exclosos dels assajos clínics, cosa que els impedeix un tractament alternatiu a part de l'ús compassiu. Actualment, no hi ha altres opcions terapèutiques disponibles per a aquests nadons altament vulnerables. Estem desenvolupant una nova teràpia combinatòria basada en petites molècules que indueix amb precisió l'expressió d'HDAC7 en cèl·lules LLA-B t(4;11), que consisteix en un inhibidor de la menina (MI-538) i un inhibidor selectiu de l'HDAC de classe I (Chidamida). Hem demostrat que l'addició d'aquests fàrmacs al règim de quimioteràpia (VxL) afecta el potencial leucemogènic tant in vitro com in vivo.

1600000000

0

0

El model de negoci previst era mitjançant una llicència, que s'esperava que s'executés abans que la patent entrés a les fases nacionals (juny de 2024).

New therapeutic approaches are needed to be implemented in the clinical practice, which improve patients’ survival and life quality. In particular, a precise therapy that induces HDAC7 biomarker expression to increase chemotherapy sensitivity and improve patient prognosis.

A més de la leucèmia linfoblástica aguda pro-B (ALL-B) t(4;11) infantil, hem demostrat que és extensible a la LL-B-L pro-B adulta i altres neoplàsies hematològiques malignes com el linfoma de cèl·lules mare de cèl·lules mare (DLBCL), que també presenten una baixa expressió de HDAC7.

Preclínica regulatòria prèvia a la FiH: 900.000 €

1. Validació preclínica (en curs) 2. Full de ruta regulador (fet) 3. Assajos clínics 4. Aprovació de comercialització

Nou enfocament terapèutic per millorar la supervivència i primer tractament dissenyat per a la inducció d'HDAC7. Ús de molècules petites en lloc de la quimioteràpia convencional. Nova classificació de les malalties hematològiques en càncers HDAC7+ i HDAC7- per identificar aquells pacients amb millors possibilitats de resultat (HDAC7+), a diferència d'aquells amb baixa presència d'HDAC7, que presenten un pitjor pronòstic. Desenvolupament posterior d'un kit de diagnòstic in vitro. Inducció específica d'HDAC7, passant dels tractaments inespecífics actuals en pacients amb mal pronòstic a una teràpia individualitzada i precisa.

Objectiu 1. Validació in vivo de la teràpia combinada de MI-538 i Chidamida. Objectiu 2. Assajos preclínics reguladors per a compostos inductors de HDAC7. Objectiu 3. Execució del pla de desenvolupament i transferència de negoci.

Patent PCT abandonada

El projecte IP va ser 100% IJC. Tot i que el projecte està abandonat, l'equip encara manté col·laboracions internacionals per treballar científicament en la diana HDAC7 i la LLA pro-B, així com en altres malalties hematològiques i pediàtriques.

Per tant, els resultats obtinguts seran de gran rellevància científica i clínica i poden permetre el desenvolupament de noves teràpies de precisió. Tot i que el projecte se centra en una patologia ultrarara, establirà un precedent en el desenvolupament de tractaments per a altres malalties que impliquen HDAC7. Així, la proposta de valor que es suggereix aquí és que el tractament de pacients amb t(4;11) pro-B-LLA no promourà el creixement econòmic per si sol, però l'ampliació de la cartera amb noves indicacions sí que ho farà.