2024-13-010 - CD30_200 - Cèl·lules CAR T amb receptors quimèrics coestimuladors per millorar l'eficàcia antitumoral contra el limfoma de Hodgkin

CD30_200

2024-13-010

Un nou CAR-T CD30 dual amb un receptor quimèric coestimulador amb CD200R. Aquesta nova teràpia té el potencial de tractar eficaçment pacients amb recaiguda de LH alhora que aconseguia una supervivència i una qualitat de vida molt positives per als pacients.

Mediambiental: La teràpia CAR-T es fa amb components biològics dels pacients, per tant, no es preveuen problemes ni impactes ambientals un cop el producte es comercialitzi. Social: Proporcionar un tractament eficaç i millorar la qualitat de vida dels pacients Governança: Com que el limfoma de Hodgking és una malaltia rara, el reemborsament governamental seria clau per a l'accés al mercat d'aquesta teràpia.

Aquesta nova teràpia CAR-T per al limfoma de Hodgkin (HL) ofereix beneficis substancials tant per a la societat com per al sistema sanitari. Per a la societat, aquestes teràpies milloren les taxes de supervivència i la qualitat de vida dels pacients, especialment en casos de HL avançat o recaigut. Els pacients obtenen més opcions de tractament, cosa que redueix la càrrega per a les famílies i els cuidadors. Per al sistema sanitari, si bé les noves teràpies poden ser cares, en última instància poden reduir els costos prevenint les recaigudes i minimitzant les estades hospitalàries.

El càncer s'està convertint ràpidament en la causa de mort més freqüent a la UE. El limfoma de Hodgkin (HL) és una neoplàsia maligna rara del sistema limfàtic. El principal subtipus de HL és el HL clàssic, que representa el 95% de tots els casos de HL. Tot i que el HL és altament curable, amb un 80% dels pacients que aconsegueixen una remissió completa, el pronòstic és pitjor en pacients que presenten una malaltia avançada, amb un 30-40% de recaigudes després del tractament inicial o fracàs immediat del tractament. Diferents càncers tenen diferents antígens i CD30 s'expressa en tots els casos (100%) de HL, seguint una expressió intensa i uniforme del patró tumoral. Tanmateix, l'expressió de CD30 en cèl·lules normals és molt restringida. Per aquest motiu, CD30 és una diana terapèutica ideal per a la immunoteràpia amb limfomes T modificats amb CAR en limfomes que expressen CD30. No obstant això, el HL es caracteritza per un microambient tumoral immunosupressor greu que evadeix el sistema immunitari a través de diferents mecanismes, inclosa l'expressió tumoral de molècules inhibidores. Malgrat les respostes clíniques significatives a la teràpia amb cèl·lules CAR-T contra el linfoma de Hodgkin, la majoria dels pacients van recaure, cosa que suggereix que calen CAR millorats dissenyats per superar els senyals inhibidors del microambient tumoral. L'equip ha generat així un nou CAR-T CD30 dual amb un receptor coestimulador quimèric amb l'objectiu de millorar el tractament dels pacients amb linfoma de Hodgkin.

223600000000

21290000000

9287000000

L'opció principal que s'està considerant actualment és llicenciar la tecnologia a un soci industrial extern amb la infraestructura i l'experiència reguladora necessàries per donar suport al desenvolupament clínic avançat i la comercialització. En aquesta llicència, l'equip negociarà un pagament inicial, fites i royalties per la venda del producte.

No hi ha cap tractament estàndard per al limfoma de Hodgkin (HL) refractari o primari. Hi ha una política mèdica no coberta per als pacients amb HL refractari/refractari.

Pacients recaiguts/refractaris amb limfoma de Hodgkin clàssic. L'objectiu principal són les biotecnològiques i les grans farmacèutiques amb experiència en el desenvolupament de teràpies avançades en el camp de l'oncologia. Les 5 principals empreses CAR-T inclouen Gilead Sciences, Bristol Myers Squibb, Novartis, Janssen i JW Therapeutics.

En els propers anys, l'equip té previst completar els estudis preclínics en animals del nou CAR-T CD30 dual amb un receptor coestimulador quimèric i les validacions de la producció de CAR-T GMP (N=3) (és a dir, avaluar l'estabilitat, la distribució, la potència, la composició, etc.). A més, l'equip té previst iniciar la preparació de l'assaig clínic de fase 1 (escriptura de documentació reglamentària: fullet de l'investigador, protocol de l'assaig, etc.).

Finançament competitiu per a la prova de concepte experimental i la preparació d'assajos de fase 1

Projecte competitiu “Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) - Modulación farmacológica y diseño de CARs duales inmunoestimuladores para inmunoterapia con células T de memoria stem con alta eficacia antitumoral”, atorgat amb 111.320 € per l'Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Addicionalment, en relació a la fabricació, l'equip compta amb l'edició 2022 del programa CERTERA (Consorcio Estatal en Xarxa per al desenvolupament de Medicaments de Terapias Avanzades) que ofereix suport financer per promoure el desenvolupament d'instal·lacions, infraestructures, habilitats i recursos humans per a la producció de medicaments CART sota GMP.

El microambient immunosupressor del tumor es caracteritza per l'expressió de molècules inhibidores. El microambient immunosupressor sever del linfoma de Hodgkin (HL) provoca una alta taxa de recaiguda dels pacients, fins i tot quan es tracten amb teràpia de cèl·lules CAR-T. Per tant, van desenvolupar una teràpia de cèl·lules CAR-T millorada que consisteix en una combinació de CAR30 amb un receptor coestimulador quimèric (CCR). Per a l'obtenció d'aquesta teràpia de cèl·lules CAR-T sense precedents, l'equip va construir vectors personalitzats per a la modificació genètica. Les cèl·lules T es transdueixen amb un lentivirus de tercera generació que codifica CAR30 i un CCR. Experiments preliminars in vitro i in vivo van mostrar resultats prometedors d'aquest nou CAR-T CD30 dual amb un receptor coestimulador quimèric: (1) Millora de l'activitat citotòxica, (2) Augment de la capacitat de secreció de citocines i (3) Millora de l'efecte antitumoral in vivo en comparació amb les cèl·lules CAR30-T de segona i tercera generació contra el HL. Aquesta nova teràpia té el potencial de tractar eficaçment els pacients amb recaiguda de HL, amb una supervivència i una qualitat de vida molt positives per als pacients.

Barreres reglamentàries: Aquest producte està classificat com a "teràpia cel·lular somàtica" segons el Reglament de teràpia avançada núm. 1394/2007 i la Directiva 2001/83/CE, que defineixen els requisits preclínics i clínics per a la comercialització. Barreres de fabricació: Com a medicament de teràpia avançada (MTPA), s'han de seguir i implementar les bones pràctiques de fabricació (BPF) al centre de recerca abans de començar els assajos clínics.

Validació preclínica: Estudis preclínics en animals (2025 fins a l'1 de setembre de 2026) Validacions de producció de CART GMP (N=3) (és a dir, avaluar l'estabilitat, la distribució, la potència, la composició, etc.) (2025 i 2026) Preparació de l'assaig de fase I: Preparació de la documentació reglamentària (fullet de l'investigador, protocol de l'assaig, etc.) (2026) Interacció amb l'AEMPS i l'aval del comitè d'ètica (2S 2026) Activitats de transferència: Activitats de manteniment de patents (2024 i 2025) Sol·licitud de la designació de medicament orfe a la UE (2S 2025) Anàlisi de mercat i identificació de titulars de llicències (2S 2025)

L'Institut de Recerca Sant Pau va presentar una sol·licitud de patent amb el títol "CAR AND MODIFIED COMBINATION" (Número de sol·licitud prioritària EP24382133; Data de prioritat 01/12/2023). Es preveu presentar una sol·licitud PCT l'any que ve (2025) per tal de sol·licitar protecció internacional.

La titularitat de la patent pertany íntegrament a l'Institut de Recerca Sant Pau

No aplicable

Pel que fa a la fabricació de CAR-T, es segueix el Reglament sobre Substàncies d'Origen Humà (SoHO), ja que regula la seguretat i la qualitat de la sang, els teixits i les cèl·lules utilitzats en l'atenció mèdica. Cobreix una àmplia gamma d'activitats, des del registre i les proves de donants, la recollida i el processament, fins a l'aplicació en humans i el seguiment dels resultats clínics del SoHO.

Patent: EP24382133

L'equip ha generat un nou CAR-T CD30 dual amb un receptor quimèric coestimulador amb CD200R. Experiments preliminars in vitro i in vivo van mostrar resultats prometedors d'aquesta nova teràpia cel·lular CAR30BBz-CD200R28-T: (1) Millora de l'activitat citotòxica, (2) Augment de la capacitat de secreció de citocines i (3) Millora de l'efecte antitumoral in vivo contra el linfoma de Hodgkin en comparació amb les cèl·lules CAR30-T de segona i tercera generació. Aquesta nova teràpia té el potencial de tractar eficaçment els pacients amb recaiguda de linfoma de Hodgkin, alhora que té una gran millora en la supervivència i la qualitat de vida dels pacients.