Desenvolupament d'una nova teràpia per a la SDRA basada en la identificació de miRNAs de vesícules extracel·lulars derivades de cèl·lules mare

• Dra. Aina Areny Balagueró

Dr. Antonio Artigas Raventós and Dr. Daniel Closa Autet

Fisiopatologia respiratòria en el pacient crític del grup A8G3 – Recerca translacional en el pacient crític, a l'Institut de Recerca i Innovació Parc Taulí (I3PT)

Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) is a serious and complex pathology that affects approximately 10% of patients admitted to intensive care units worldwide. Despite advances in clinical management and ventilatory support, there is currently no specific pharmacological treatment capable of restoring lung function and reducing associated mortality. This lack of effective therapies highlights the urgent need to develop new strategies that promote lung tissue regeneration and resolution of the dysregulated inflammatory response characteristic of ARDS. In this context, my doctoral thesis focuses on the development of an innovative therapy based on extracellular vesicles (EVs) derived from mesenchymal stem cells (MSCs) and on the identification of microRNAs (miRNAs) responsible for their immunomodulatory and regenerative effects. MSCs have shown high therapeutic potential in preclinical models of acute lung injury, but their clinical application is limited by safety, feasibility and reproducibility issues. The EVs secreted by these cells reproduce many of their beneficial effects without the risks associated with cell therapy, which positions them as a promising alternative. Through functional analyses and miRNA expression profiling, this research has identified three molecules --miR-297, miR-93-5p and let-7b-5p -- as key effectors of the therapeutic activity of EVs. These miRNAs act synergistically to modulate the inflammatory response and promote the regeneration of the alveolar epithelium, processes essential for the recovery of lung function. Based on these results, the development of a therapeutic formulation based on the combination of these miRNAs encapsulated in biodegradable nanocapsules for direct administration to the lung is proposed. The work includes the characterization of different formulations of poly(lactic-co-glycolic acid) (PLGA) nanocapsules, a polymer approved for clinical use, demonstrating their safety, stability and optimal biodistribution after pulmonary administration. This vehicle allows a local and controlled release of miRNAs in target cells, minimizing their systemic dispersion and enhancing their efficacy. This strategy represents a step forward towards a new generation of highly customizable “cell-free” therapies, with great potential for their transfer to the biomedical and pharmaceutical industry. The results of this thesis establish the basis for the development of an innovative therapeutic product for the treatment of ARDS and other pulmonary diseases with similar pathophysiological mechanisms, based on the use of selected miRNAs and their targeted release through nanoparticles. This research contributes directly to the objective of the PIONER Awards of promoting the translation of scientific knowledge into therapeutic solutions with real impact on health and society, with potential for transfer to the biomedical and industrial sectors.

La tesi proposa una estratègia terapèutica innovadora per a la síndrome de distrès respiratori agut (SDRA), una afecció amb alta mortalitat i sense tractaments dirigits eficaços. L'enfocament es basa en: Concepte terapèutic: Nanocàpsules inhalables de PLGA (polímer biodegradable) carregades amb una combinació patentada de microARN (miARN) amb propietats immunomoduladores i regeneratives. Base científica: els miARN es van identificar a partir de vesícules extracel·lulars secretades per cèl·lules mare mesenquimals (MSC) en condicions inflamatòries, dirigint-se a vies clau per a la resolució de la inflamació i la reparació alveolar. Sistema d'administració: L'encapsulació en nanocàpsules de PLGA millora l'estabilitat, controla l'alliberament i permet l'administració pulmonar directa mitjançant inhalació, minimitzant els efectes sistèmics. Traducció clínica: La col·laboració amb Aerogen Ltd. va demostrar una nebulització eficient utilitzant dispositius clínicament aprovats, donant suport a la viabilitat de la integració en les rutines de suport ventilatori de la UCI. Impacte: Clínic: Potencial per reduir l'estada a la UCI, accelerar la recuperació i disminuir la mortalitat i les seqüeles a llarg termini. Econòmic: Estalvi significatiu de costos mitjançant la reducció de les necessitats d'hospitalització i rehabilitació. Comercial: Alt potencial de valorització a causa de la combinació patentada de miRNA, el sistema d'administració acceptat per la normativa i la compatibilitat amb els dispositius mèdics existents. Aplicació més àmplia: Plataforma adaptable per a altres malalties pulmonars agudes amb fisiopatologia similar.

Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS, SDRA, Lung injury, Pulmonary inflammation, Mesenchymal stem cells, MSCs, Extracellular vesicles, EVs, MicroRNAs, miRNAs, Immunomodulation, Tissue regeneration, Nanomedicine, PLGA nanocapsules, Biodegradable polymers, Controlled release, Inhalation therapy, Nebulization, Aerogen Ltd., Translational medicine, ICU, Ventilatory support, Hypoxemia, Molecular therapy, Advanced therapies, Patent PCT/EP2025/054944, Drug delivery, Local administration, Systemic side effects, Clinical feasibility, Preclinical validation, Biomedical innovation, Respiratory failure, Inflammatory pathways, Alveolar repair, Biotechnological platform, FDA-approved materials, Health economics, Cost reduction, Hospitalization costs, Rehabilitation, Socioeconomic impact, Mortality reduction, Nanotechnology, Pulmonary diseases, Translational research, Pharmaceutical industry, Biotechnology, Public health impact.