Desenvolupament de noves eines no invasives basades en signatures bacterianes fecals per a la detecció precoç del càncer colorectal

Marta Malagón Rodríguez

Dr. Xavier Aldeguer Manté

Aquesta tesi té com a objectiu desenvolupar una nova eina no invasiva basada en marcadors bacterians fecals per a la detecció precoç del càncer colorectal, capaç de detectar lesions precanceroses abans de l'aparició de signes clínics. En aquest treball s'han desenvolupat tres eines: (1) RAID-CRC, basat en la combinació de quatre espècies bacterianes amb FIT, capaç de reduir els resultats falsos positius de FIT en un 50% en una població amb símptomes compatibles amb CCR; (2) RAID-CRC Screen, basat en la combinació de sis espècies bacterianes, capaç de reduir en un 20% els resultats falsos positius de FIT en una població asimptomàtica d'entre 50 i 69 anys (població actual de cribratge de CCR); i finalment, (3) RAID-LS, basat en la combinació de tres espècies bacterianes, capaç de detectar l'absència de lesions neoplàsiques colorectals en portadors de la síndrome de Lynch (subjectes amb predisposició genètica al CCR) amb una sensibilitat del 100%.

La tesi doctoral titulada “Desenvolupament de noves eines no invasives basades en signatures bacterianes fecals per a la detecció precoç del càncer colorectal” està dividida en 3 capítols, cadascun dels quals desenvolupa una eina per a la detecció precoç del càncer colorectal (CCR) dirigida a una població diana diferent. La meva proposta d'aplicació se centra en el RAID-CRC Screen, una eina dissenyada per diagnosticar la neoplàsia colorectal avançada, un terme que inclou tant lesions precanceroses com el CCR, de manera no invasiva mitjançant la detecció de marcadors bacterians en una mostra de femta. Aquesta eina es descriu al capítol 2 de la tesi doctoral. Tot i que el CCR és la tercera causa de mort per càncer a tot el món, és un dels tumors més fàcils de prevenir. Per aquest motiu, els governs de molts països estan centrant els seus esforços en la seva prevenció. Una de les estratègies de prevenció més utilitzades és el cribratge del CCR. L'objectiu del cribratge és reduir la incidència del CCR mitjançant la detecció i eliminació de lesions precursores com els adenomes colorectals i reduir la mortalitat. El CCR és una malaltia que es pot detectar mitjançant cribratge, ja que un alt percentatge de la població (5%) la patirà al llarg de la seva vida, la seva història natural ha estat àmpliament estudiada, hi ha mètodes disponibles per a la seva detecció precoç i els seus tractaments són més eficaços com més aviat es detecti. A més, s'ha observat que els programes organitzats de cribratge de CCR són més rendibles que altres programes de cribratge com el del càncer de mama o de coll uterí. Des de l'any 2000, l'Institut Català d'Oncologia ha estat pioner en un programa pilot per a la detecció precoç del càncer de còlon i recte a l'Hospitalet de Llobregat. Des de llavors, el programa s'ha estès a tot el territori català. El programa de cribratge de CCR inclou participants que no presenten símptomes relacionats amb el CCR i que tenen entre 50 i 69 anys, ambdós inclosos. El funcionament d'aquest programa consisteix en una primera prova no invasiva que detecta la presència d'hemoglobina a les femtes (prova immunoquímica de sang oculta en femta (SOBT), FIT per abreujar) i, en cas de resultat positiu, els participants se sotmeten a una colonoscòpia. La colonoscòpia és una tècnica invasiva i d'alt cost que causa diversos inconvenients als pacients, com ara haver de sotmetre's a una preparació prèvia desagradable, haver d'estar sedat, absència laboral, entre d'altres. És per aquest motiu que el primer pas dels programes de cribratge ha de tenir una alta capacitat diagnòstica, per tal d'evitar realitzar colonoscòpies innecessàriament. A Catalunya s'ha establert el punt de tall per a la FOB de 100 ng d'hemoglobina/mL, a partir del qual un participant es considera positiu. El principal inconvenient del programa de cribratge de CCR són els resultats falsos positius obtinguts amb TSOFi. Aquests resultats generen preocupació per al pacient, costos addicionals per al sistema sanitari i la realització de colonoscòpies innecessàries. Entre el 2000 i el 2010, el 55,2% dels resultats positius de TSOFi van resultar ser falsos positius. Per tant, cal millorar les eines que s'utilitzen actualment desenvolupant eines de cribratge de CCR econòmiques i no invasives que tinguin una major especificitat que el TSOFi i així poder reduir els costos i els inconvenients derivats dels resultats falsos positius que produeix. Un altre aspecte a millorar és la detecció de lesions precanceroses, també conegudes com a adenomes avançats, ja que actualment la sensibilitat del TSOFi per a la seva detecció és només del 28%. És important detectar pacients que presenten aquest tipus de lesió, ja que és la lesió precursora del CCR i s'ha d'eliminar el més aviat possible. En la tesi doctoral que es presenta com a candidata als PREMIS PIONERS 2020, s'ha dissenyat i validat clínicament una nova eina no invasiva per al cribratge de CCR basada en signatures bacterianes, que és capaç de reduir els resultats falsos positius de TSOFi en una població que ha obtingut un resultat TSOFi positiu en el marc del programa de cribratge català. Inicialment, en una prova de concepte, es va dissenyar un algoritme basat en marcadors bacterians fecals capaç de diferenciar els pacients amb un TSOFi positiu amb neoplàsia avançada (adenoma avançat i/o CCR) de la resta de condicions amb una sensibilitat del 95% i una especificitat del 26%. Aquestes dades es van validar en una cohort externa independent on es va obtenir una sensibilitat del 84% i una especificitat del 16%. Quan ens centrem en la detecció de CCR, la sensibilitat augmenta fins al 95%. Totes aquestes dades es tradueixen en una reducció de la taxa de falsos positius del 16%. Un dels següents objectius és poder introduir el RAID-CRC Screen al programa de cribratge de càncer colorectal català, per aquest motiu, és essencial garantir que la recollida de mostres i el circuit a seguir pel pacient sigui senzill i s'adapti a l'actual ja que funciona bé; automatitzar i escalar el procés d'anàlisi de mostres; desenvolupar un kit de reactius que pugui ser utilitzat pels laboratoris hospitalaris que participen en el programa de cribratge de CCR. L'empresa interessada en el desenvolupament comercial de les troballes realitzades en el marc de la meva tesi doctoral és GoodGut SL. És una empresa biotecnològica dedicada a la recerca i desenvolupament de sistemes no invasius per donar suport al diagnòstic i tractament de malalties digestives basats en la microbiota intestinal. Per tant, els passos que s'estan duent a terme on s'aplicarà l'eina desenvolupada en el marc de la tesi doctoral són els següents: 1. Validació clínica en la població de cribratge alemanya 2. Automatització i escalat del procés 3. Disseny del kit de reactius i programari per a l'anàlisi del RAID-CRC Screen 4. Explotació, comunicació i difusió

Non-Invasive Tool; Faecal Bacterial Markers; Early Detection of Colorectal Cancer (CRC); Precancerous Lesions; RAID-CRC; Bacterial Species; FIT; Reduced False Positives; Symptomatic Population; RAID-CRC Screen; Asymptomatic Population; CRC Screening; RAID-LS; Colorectal Neoplastic Lesions; Lynch Syndrome Carriers; Genetic Predisposition; Sensitivity.