Inhibició de Myc i la resposta inflamatòria dependent de Myc com a teràpies contra el càncer.

Daniel Massó Vallés

Dra. Laura Soucek

This doctoral thesis describes two products with undoubted industrial and commercial interest: ibrutinib for the treatment of pancreatic cancer and Omomyc for the treatment of breast cancer. In addition, both drugs have the potential to be applicable against other pathologies. Ibrutinib The first product is the drug ibrutinib (trade name Imbruvica) and is already established on the market for the treatment of some diseases. Ibrutinib is an inhibitor of a molecule called BTK, essential for the functioning of a type of immune system cell known as B lymphocytes1. B lymphocytes are the cause of some types of hematological cancers, and that is why ibrutinib is so effective in their treatment. It is used to treat certain leukemias and lymphomas, and in three of these pathologies it already constitutes the first line of treatment: chronic lymphocytic leukemia2, mantle cell lymphoma3 and Waldenström macroglobulinemia4. Ibrutinib is the main product of Pharmacyclics LLC (www.pharmacyclics.com), a pharmaceutical company located in Sunnyvale, California (USA) with which we have collaborated closely. Pharmacyclics was acquired in 2015 by the pharmaceutical company AbbVie (Chicago, USA) for 21 million dollars, with estimated sales of ibrutinib worth 1 billion dollars in 2016 and 5 billion in 2020. - A new property of ibrutinib could extend its use to pancreatic cancer The results of this thesis are based on a previously unknown property of ibrutinib that could allow its market to be expanded to the treatment of solid tumors, a type of cancer completely different from leukemia or lymphoma. Mast cells are a type of cell that play an important role in pancreatic cancer and whose function also depends on BTK. As described in the thesis, we used ibrutinib in mouse models of pancreatic cancer and found that we were able to reduce tumor growth. In addition, we observed that the treatment had an unexpected effect on the tumor stroma. The stroma is a fibrotic layer, composed mainly of collagen fibers, that surrounds the tumor and acts as a protective barrier, preventing conventional drugs from efficiently reaching the tumor. Through the inhibition of mast cells, treatment with ibrutinib reduced this fibrotic layer and allowed chemotherapy to penetrate to the center of the tumor, increasing the survival of the mice and demonstrating that the addition of ibrutinib to conventional therapy could become an effective strategy for patients with pancreatic cancer5. Along these lines, the anti-fibrotic property described in this thesis led to the registration of a patent by Pharmacyclics, of which I am the inventor (international patent number PCT/US2015/063475, 2016)6. Omomyc With an original and innovative mechanism of action, Omomyc is able to overcome these obstacles. It can block the function of the 3 proteins of the Myc family11-13 and presents key advantages over conventional therapies: it has demonstrated extraordinary efficacy regardless of the mutations that the tumor has, the side effects it causes are mild and reversible and so far the emergence of resistance has not been detected in any of the models studied14,15. Omomyc has been extensively used as a transgene in preclinical models, that is, it has been introduced through genetic engineering into human cells in culture and transgenic mice. This has served to demonstrate that the inhibition of Myc is highly effective against multiple types of cancer14-18, including metastatic breast cancer as discussed in this doctoral thesis. However, until now these studies have only constituted a “proof of concept” since they could not be transferred to humans. Recently, Dr. Soucek and Dr. Beaulieu created the spin-off Peptomyc S.L. (www.peptomyc.com), with the aim of converting Omomyc into a drug to be administered to patients. Peptomyc is located at VHIO and we collaborate closely with it.

Ibrutinib Els nostres resultats, juntament amb els d'un altre grup7, van conduir al disseny i l'inici d'assajos clínics coordinats entre diferents països d'Europa, Amèrica i Àsia per comparar la supervivència de pacients amb càncer de pàncrees tractats amb quimioteràpia convencional amb la dels pacients tractats amb quimioteràpia i ibrutinib (assaig clínic de fase 1/2: NCT025628988 i assaig clínic de fase 2/3: NCT024366689). Aquests assajos estan actualment en curs i els primers resultats es coneixeran en els propers 2 o 3 anys. Si aquests resultats són satisfactoris, la qualitat i l'esperança de vida d'aquests pacients podrien millorar substancialment. Donat el mal pronòstic d'aquesta malaltia, combinat amb el fet que l'ibrutinib ja ha superat totes les proves de toxicitat necessàries per a la seva comercialització, la confirmació que aquest fàrmac és eficaç contra el càncer de pàncrees significaria l'aprovació immediata per part de l'Agència Europea de Medicaments (EMA) i la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA. Omomyc El càncer de mama és el càncer més comú i la principal causa de mortalitat per càncer en dones, principalment a causa de l'alta incidència de metàstasi, que, fins al dia d'avui, continua sent incurable. Cada any, més d'1,7 milions de dones són diagnosticades amb càncer de mama20 (dades del 2012), i segons l'Organització Mundial de la Salut, 500.000 moren com a conseqüència de la malaltia21. Entre el 15 i el 20% dels càncers de mama pertanyen al subtipus "triple negatiu", un grup de càncers més agressius que no tenen teràpies dirigides, per la qual cosa la cirurgia, la quimioteràpia i la radioteràpia continuen sent els únics tractaments. El mercat del càncer de mama s'ha mantingut estable en els darrers anys (al voltant de 10.000 milions de dòlars). Perquè una teràpia obri un espai en aquest mercat, ha de constituir un avenç significatiu i proporcionar una millora substancial per justificar-ne l'ús. El càncer de mama metastàtic té un mal pronòstic i, malgrat l'aparició de noves teràpies, encara no s'ha establert la millor estratègia per tractar-lo i la mortalitat continua sent alta (en alguns subtipus arriba al 80%). TMTP1-Omomyc podria tenir un impacte molt positiu en el tractament de la malaltia, i probablement entraria com a segona línia en el càncer de mama "triple negatiu". Tanmateix, l'impacte d'Omomyc i les seves variants com ara TMTP1-Omomyc no es limita al càncer de mama, ja que el seu ús podria estendre's potencialment a qualsevol tipus de càncer. De fet, Omomyc ha demostrat efectes extraordinaris en models de càncer de pulmó de cèl·lules no petites, adenocarcinoma ductal pancreàtic i glioblastoma14,15,18 i dades no publicades, malalties amb necessitats urgents de noves teràpies. La metàstasi és la principal causa de mort per càncer, i en aquesta tesi demostrem per primera vegada que Omomyc té propietats antimetastàsiques, cosa que suggereix que es podria utilitzar contra els càncers més agressius. El fet que alguns d'aquests càncers es considerin "orfes" per manca de teràpies fa que hi hagi incentius a l'hora d'entrar en assajos clínics, incentius que es tradueixen en costos més baixos o acceleració dels processos de revisió per a la seva aprovació. El 75% del mercat oncològic es concentra als Estats Units, els 5 països europeus més grans i el Japó. Tanmateix, l'augment de la prevalença del càncer i la millora de l'accés als tractaments en molts països faran que la despesa en fàrmacs contra el càncer creixi de 100.000 milions de dòlars el 2014 a 117.000 milions de dòlars el 2018, segons l'IMS Institute. Un inhibidor eficaç de Myc tindria el potencial de capturar una part substancial d'aquest mercat, considerant que es podria utilitzar en el tractament de múltiples tipus de càncer. Un altre informe de l'IMS conclou que el mercat de teràpies biològiques com Omomyc s'està expandint, amb un augment del 70% en els darrers 5 anys, arribant als 232.000 milions de dòlars22. Des de la seva creació, Peptomyc ha aconseguit recaptar 2 milions d'euros en subvencions públiques. L'abril de 2016 es va tancar una primera ronda d'inversió d'1 milió d'euros amb capital risc (HealthEquity) i Business Angels. El 2017, Peptomyc va tancar una ronda d'inversió Sèrie A de 4,2 milions d'euros amb ALTA Life Science, HealthEquity i Business Angels, que permetrà a l'empresa arribar als assajos clínics durant el primer trimestre del 2020. Els fons s'utilitzaran per completar el desenvolupament CMC (Química, Fabricació i Control) del primer producte basat en Omomyc i obtenir estocs GLP (Bones Pràctiques de Laboratori) per administrar als pacients, i avançar en la validació preclínica de nous productes com TMTP1-Omomyc. Es preveu una ronda d'inversió Sèrie B per al 2018, que hauria de recaptar 15 milions d'euros per finançar assajos clínics per a dues o més malalties. Econòmicament, la demostració que l'ibrutinib és eficaç contra aquesta malaltia obriria un nou mercat a tot el món, amb uns 338.000 casos de càncer de pàncrees diagnosticats anualment10 (dades del 2012). No obstant això, els nostres resultats suggereixen que l'impacte de l'ibrutinib podria anar molt més enllà, ja que el seu ús es podria estendre a altres tumors sòlids com el de mama o el melanoma, i potencialment a altres malalties fibròtiques no relacionades amb el càncer1. Continuarem treballant en aquesta línia de recerca per provar aquestes hipòtesis que, si es confirmen, podrien ampliar la gamma de patologies susceptibles de ser tractades amb ibrutinib, millorant encara més la seva comercialització.

Doctoral Thesis; Industrial Interest; Commercial Interest; Ibrutinib (Imbruvica); Pancreatic Cancer Treatment; Omomyc; Breast Cancer Treatment; Other Pathologies; Marketed Drug; BTK Inhibitor; B Lymphocytes; Immune System Cells; Hematological Cancers; Leukemias; Lymphomas; Chronic Lymphocytic Leukemia; Mantle Cell Lymphoma; Waldenström Macroglobulinemia; First-line Treatment; Pharmacyclics LLC; AbbVie; Solid Tumors; Mast Cells; Tumor Growth Reduction; Mouse Models; Tumor Stroma; Fibrotic Layer; Collagen Fibers; Protective Barrier; Conventional Drugs; Chemotherapy Penetration; Increased Survival; Anti-fibrotic Property; Patent Registration; PCT/US2015/063475; Myc Family Inhibition; Conventional Therapies; Extraordinary Efficacy; Tumor Mutations; Mild Side Effects; Reversible Side Effects; No Resistance Detected; Preclinical Models; Transgene; Human Cells in Culture; Transgenic Mice; Multiple Cancer Types; Metastatic Breast Cancer; Proof of Concept; Peptomyc S.L.; Spin-off; Drug Administration; VHIO.