Redirecció de cèl·lules T com a estratègia immunoterapèutica contra el càncer de mama HER2 positiu

Irene Rius Ruiz

Joaquín Arribas López

Malgrat els èxits de les teràpies contra el càncer de mama HER2 positiu, l'aparició de resistències limita l'eficàcia dels tractaments actuals. A més, l'expressió de HER2 en teixit sa pot conduir a l'aparició d'efectes secundaris posttractament, que poden provocar toxicitats greus. Per tant, hi ha la necessitat de desenvolupar tractaments més segurs i eficaços contra el càncer de mama metastàtic HER2 positiu. En aquesta tesi, demostrem que p95HER2, una forma truncada de HER2, és un antigen específic del tumor. És a dir, aquesta proteïna no es detecta en teixit sa, només es troba en teixit cancerós. A més, sabem que p95HER2 s'expressa en aproximadament el 40% de les pacients de mama HER2 positives, i potencialment, en altres càncers com el gàstric, l'ovari i fins i tot el de pulmó. Per tant, el disseny de teràpies dirigides contra aquest antigen pot resultar en una opció segura per a un gran grup de pacients que no disposen d'opcions terapèutiques efectives avui dia. De fet, en aquesta tesi també descrivim dues noves estratègies terapèutiques immunitàries dirigides contra p95HER2. Primer, hem desenvolupat el fàrmac p95HER2-TCB, un anticòs biespecífic que acosta els limfòcits T, conegudes com a cèl·lules de defensa, a les cèl·lules tumorals, provocant així la mort d'aquestes últimes. A través de diferents models preclínics, hem pogut demostrar que aquesta teràpia és eficaç i segura, no només en tumors localitzats a la mama, sinó també en metàstasis cerebrals, que avui dia no tenen un tractament eficaç. A més, no hem detectat efectes secundaris en teixit sa, a diferència d'altres teràpies dirigides contra HER2. De fet, aquest projecte ha donat lloc a la publicació d'un article científic en una revista d'alt factor d'impacte, de la qual sóc el primer autor. Altrament, aquests resultats han representat una prova de concepte robusta que confirma que la redirecció de limfòcits T contra p95HER2 pot ser una opció eficaç sense toxicitat en pacients amb mama metastàtica i obre la porta al desenvolupament de noves teràpies alternatives. A la segona part de la tesi, també hem desenvolupat les primeres versions dels CAR T de p95HER2, que consisteix a modificar genèticament els limfòcits T de pacients perquè expressin receptors que detecten cèl·lules tumorals. Hem vist que els CAR T dirigits contra p95HER2 detecten i eliminen específicament les cèl·lules tumorals. De fet, recentment hem descobert que també allarguen la supervivència dels ratolins, demostrant l'aplicabilitat clínica d'aquest fàrmac contra el càncer de mama. Això ha portat al registre d'una patent i ha contribuït a rebre finançament d'1.000.000 d'euros per iniciar un assaig clínic de fase I abans del 2023.

Our current goal is to bring this novel therapy to clinical trials. Showing that p95HER2 CAR Ts are safe in phase I clinical trials would have an impact at mid-term in approximately 200,000 breast cancer cases per year (data from 2018). Furthermore, if gastric, ovarian and additional cancers are included, the number of patients could significantly increase, and thus, the impact of the commercialization. The development of p95HER2 CAR Ts has already been funded with 1,000,000 euros by the call ‘Grupos Coordinados Asociación Española contra el Cáncer 2019’. This prestigious and highly competitive grant will allow us to start a phase I clinical trial by 2023. Moreover, we have obtained additional funding from public and private sources that will support the preclinical development of the drug in good laboratory practices (GLP). In addition, appropriate pharmacokinetics and safety experiments will be performed, together with three validations of the product, in order to achieve the acceptance of the Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) before starting the phase I clinical trial. In summary, we have successfully obtained both the funding and the strategy to bring this therapy to the clinic. If proven safe in phase I clinical trials, its development would continue by validating its efficacy in phase II and phase III trials, followed by the approval of European and American regulatory agencies and ultimately reaching the market. Apart from the product that we are developing, this research has enabled the negotiation of two different licenses. We are actually very close to sign two license agreements that will expand the therapeutic horizon of p95HER2. These licenses agreements could initially generate more than 500,000 euros. In conclusion, in this thesis we have developed two original and novel therapies that will potentially lead to an improvement in cancer care. The first one, a bispecific antibody (p95HER2-TCB), has directly contributed to a change the paradigm in the HER2 field, proving both the safety and efficacy of targeting the p95HER2 protein. The second one, p95HER2 CAR T cells, could represent a viable, safe and efficacious therapeutic option for close to 400,000 cancer patients diagnosed every year with p95HER2-positive disease, including breast, gastric and other tumor types. Considering that current options are toxic and that there is an unmet medical need - which translates into a market opportunity - the impact of this new therapy is predicted to be high, with a relatively short time to application once the safety and efficacy trials are completed.

HER2-positive Breast Cancer; Therapy Resistance; Post-Treatment Side Effects; Serious Toxicities; Safer Treatments; Effective Treatments; HER2-positive Metastatic Breast Cancer; p95HER2; Tumor-Specific Antigen; Cancerous Tissue; Gastric Cancer; Ovarian Cancer; Lung Cancer; Therapeutic Design; Safe Option; p95HER2-TCB; Bispecific Antibody; T Cells; Defense Cells; Tumor Cells; Preclinical Models; Effective Therapy; Safe Therapy; Breast Tumors; Brain Metastases; No Side Effects in Healthy Tissue; Scientific Article; High Impact Factor Journal; Robust Proof of Concept; T Cell Redirection; Toxicity-Free Option; Alternative Therapies; p95HER2 CAR Ts; Genetically Modified T Cells; Tumor Cell Detection; Tumor Cell Elimination; Extend Mouse Survival; Clinical Applicability; Breast Cancer Drug; Patent Registration; Funding; Phase I Clinical Trial.