15/12/2023 + 09/08/2021 - ALL-BePrecise-2 - Medicina de precisión en la leucemia linfoblástica aguda (LLA) t(4;11) pro-B infantil: dirigida al nuevo biomarcador HDAC7

ALL-BePrecise-2

15/12/2023 + 09/08/2021

HDAC7 como un nuevo biomarcador que determina el pronóstico en niños que presentan reordenamiento MLL-AF4 (t(4;11) pro-B-ALL), debido a una translocación entre los cromosomas 4 y 11.

El grupo de investigación ha identificado a la HDAC7 como un marcador relevante de la supervivencia asociada al paciente, con potencial para definir el pronóstico en diferentes tipos de enfermedades hematológicas de células B. El activo en desarrollo surge de la fusión de conocimientos básicos, datos preclínicos y clínicos, y presenta una evidente orientación traslacional. Los resultados obtenidos serán de gran relevancia científica y pueden permitir el desarrollo de nuevas terapias de precisión, con el objetivo de activar la expresión del biomarcador HDAC7 en neoplasias asociadas a células B. Sin embargo, centramos nuestros estudios en una patología ultrarara como la leucemia linfoblástica aguda (LLA-B). El proyecto que aquí se ejecuta establecerá un precedente en el desarrollo de tratamientos para otras enfermedades que implican HDAC7, como el linfoma de células madre BDBCL. Los principales y directos beneficiarios serán un subgrupo de bebés con LLA-B pro-LLA t(4;11) refractaria a los tratamientos actuales que, en la mayoría de los casos, no sobreviven más del primer año de vida. Además, los beneficiarios secundarios serían los clínicos, que obtendrían una toma de decisiones clínicas más informada a través de los niveles de expresión de HDAC7 y nuevos tratamientos para esta patología. Por último, los pacientes adultos que padecen de LLA-pro-B y DLBCL también se beneficiarán de los resultados de este proyecto. De hecho, el proyecto ha tenido ya un impacto social, recibiendo financiación de las ventas de un libro benéfico (una campaña de la Fundación Josep Carreras), una idea original de la familia de un bebé diagnosticado con LLA-pro-B. La ejecución de este proyecto cumple con las disposiciones de los principios internacionales y las normativas vigentes aplicables en materia de bioética, experimentación animal, bioseguridad, seguridad biológica, protección del medio ambiente y protección de datos, y respeta los principios fundamentales establecidos en la Declaración de Helsinki (Asamblea Médica Mundial), en el Convenio del Consejo de Europa sobre los derechos sobre el genoma humano y los derechos humanos. Los principales objetivos de la Gobernanza del IJC son: Establecer una gestión y organización eficientes y sostenibles acorde con los objetivos del grupo; Garantizar el máximo retorno a la sociedad de los resultados de la investigación en forma de impacto en la salud, el conocimiento y el progreso económico; Establecer colaboraciones interdisciplinares con grupos de otros centros nacionales e internacionales de prestigio.

Infants suffering from t(4;11) pro-B-ALL have no other available treatment with an adverse outcome of 35% of survival. It is proposed herein to offer a novel treatment based on the modulation of HDAC7, that has become a promising target to offer an opportunity to these hopeless patients and their families and to determine patients' prognosis and follow up through the assessment of novel biomarker HDAC7 levels (companion diagnostic kit). Even in the case that these new treatments would not arrive to patients, the process itself would generate both scientific and clinical knowledge, social awareness and impact that could lead to research on new treatments and overall quality of life improvement for infants. Economically, pharma companies marketing this therapy would not benefit from direct sales if the focus is only in infant pro-B-ALL, as this is an ultra-rare pathology but, they would get regulatory benefits such as a fast track to market (e.g. “orphan drug designation”). More importantly, experimental developments related to this discovery could lead to new treatments for related haematological disorders, widening the scope of targeted diseases and beneficiaries.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) pro-B t(4;11) es un subtipo altamente agresivo de LLA pro-B infantil, asociado con una tasa de supervivencia del 35%, quimiorresistencia al tratamiento actual y frecuente recaída. HDAC7 se ha descrito como un nuevo biomarcador que determina el pronóstico en esta enfermedad ultrarrara. La pérdida de la expresión de HDAC7 se asocia con la mala evolución de estos pacientes, quienes, debido a su corta edad, suelen ser excluidos de los ensayos clínicos, lo que los obliga a no recibir tratamiento alternativo, en lugar de un uso compasivo. Actualmente, no existen otras opciones terapéuticas disponibles para estos lactantes altamente vulnerables. Estamos desarrollando una novedosa terapia combinatoria basada en moléculas pequeñas que induce con precisión la expresión de HDAC7 en células LLA pro-B t(4;11). Esta terapia consiste en un inhibidor de Menin (MI-538) y un inhibidor selectivo de HDAC de clase I (Chidamide). Hemos demostrado que la adición de estos fármacos al régimen de quimioterapia (VxL) reduce el potencial leucemogénico tanto in vitro como in vivo.

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El modelo de negocio previsto fue a través de una licencia, que se espera se ejecute antes de que la patente entre en fase nacional (junio de 2024).

Las nuevas terapéuticas son necesarias para implementarse en la clínica práctica, para improbar los pacientes survival y la calidad. En particular, precisa terapia con las inducciones HDAC7 biomarker expresión al increase chemoterapia sensitivity e improve sufriendo prognosis.

Además de la leucemia linfoblástica aguda pro-B t(4;11) infantil, hemos demostrado que se puede extender a la leucemia linfoblástica aguda pro-B en adultos y otras neoplasias hematológicas como el DLBCL, que también presentan una expresión baja de HDAC7.

Preclínica regulatoria previa a la FiH: 900.000 €

1. Pre-clinical validation (ongoing) 2. Regulatory Roadmap (done) 3. Clinical Trials 4. Marketing Approval

Nuevo enfoque terapéutico para mejorar la supervivencia y primer tratamiento diseñado para la inducción de HDAC7. Empleo de moléculas pequeñas en lugar de la quimioterapia convencional. Nueva clasificación de las enfermedades hematológicas en cánceres HDAC7+ y HDAC7- para identificar a aquellos pacientes con mejores posibilidades de resultado (HDAC7+), a diferencia de aquellos con baja presencia de HDAC7, que presentan un peor pronóstico. Desarrollo posterior de un kit de diagnóstico in vitro. Inducción específica de HDAC7, pasando de los tratamientos inespecíficos actuales en pacientes con mal pronóstico a una terapia individualizada y precisa.

Objective 1. In vivo validación de MI-538 y Chidamide combined therapy. Objective 2. Preclinical regulatory assays for HDAC7-inducing compounds. Objective 3. Ejecución de business development and transfer plan.

Patente PCT abandonada

El proyecto IP fue 100% IJC. Aunque el proyecto está abandonado, el equipo mantiene colaboraciones internacionales para trabajar científicamente en la diana HDAC7 y la LLA pro-B, así como en otras enfermedades hematológicas y pediátricas.

Therefore, los resultados obtained son una buena científica y clínica relevancia y pueden adelantar la nueva precisión terapia. Even mediante el proyecto foco en el que son ultra-raras patologías, se debe a precedente en el desarrollo de tratamientos para otros diseños involving HDAC7. Por lo tanto, la propuesta valiosa sugiere ahora es que el tratamiento de los pacientes con t(4;11) pro-B-ALL no puede promotar económicamente el gusto de la empresa, pero expandió el portfolio con nuevas indicaciones.