2019-06-011 - AONs2CureCancer - Oligonucleótidos antisentido modificadores de empalme para tratar el cáncer de pulmón

AONs2CureCancer

2019-06-011

AON Therapeutics presenta oligonucleótidos modificadores del empalme alternativo, pioneros en su clase, para el tratamiento del adenocarcinoma de pulmón, actuando sobre el gen regulador de la vía Notch, NUMB. Administrados intranasalmente, los dos AON principales reducen el crecimiento tumoral en un modelo murino genético (KrasG12V), un modelo murino ortotópico (A549 humano) y dos xenoinjertos derivados de pacientes (PDX, p53 y mutación de Kras).

Salud y seguridad

Los avances han mejorado la comprensión de la patología de la LUAD. Múltiples vías de señalización identificadas y mutaciones impulsoras específicas conducen a la transformación maligna y la progresión de la LUAD. Si bien en las LUAD con una mutación impulsora conocida se pueden lograr beneficios clínicos sustanciales, no se detectan impulsores conocidos en la mayoría de los pacientes, quienes aún reciben tratamiento empírico con quimioterapia citotóxica estándar e inmunoterapia. Por lo tanto, nuestros AON, dirigidos a una nueva alteración observada en la mayoría de los casos de LUAD y otros tipos de cáncer, según lo informado hasta la fecha por diferentes proyectos de genoma del cáncer, podrían tener un enorme impacto social y económico si se demuestra su eficacia frente al tratamiento estándar. El reto al que nos enfrentamos es mejorar las opciones de tratamiento, la calidad y la esperanza de vida de los pacientes, y reducir las pérdidas de productividad y los costos relacionados con la atención médica debidos a la muerte prematura y la morbilidad mediante el uso de nuevos compuestos dirigidos a las enfermedades relacionadas con la EA.

Los cánceres de pulmón se encuentran entre los tumores más comunes del mundo, representando 2,1 millones de casos en 2018. El LUAD, una forma de cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP), es, con diferencia, el subtipo más común. Alrededor del 70 % de estos pacientes son diagnosticados cuando el cáncer ya se ha propagado a los ganglios linfáticos u órganos distantes. Alrededor del 50 % de este subgrupo presenta una mutación conductora conocida para la cual existe una terapia dirigida de primera línea o es elegible para inmunoterapia. Sin embargo, para el otro 50 %, solo está disponible la quimioterapia clásica. El problema es la falta de opciones de tratamiento de primera línea suficientemente eficaces para esta población de pacientes. De hecho, su tasa de supervivencia estimada a 5 años es del 27 %, lo que significa que se prevé que aproximadamente 500 000 pacientes en todo el mundo mueran en un plazo de 5 años. Además de la carga emocional para los pacientes y sus familias, la carga económica, que incluye el coste de la atención sanitaria, la pérdida de productividad y la atención informal, es enorme (solo en Europa ya 199 000 millones de euros en 2018). Proponemos abordar el empalme alternativo (AS) del gen NUMB. El AS es un proceso que conduce a diferentes variantes proteicas a partir de un único gen mediante la selección diferencial de secuencias exónicas. En la gran mayoría de los tumores LUAD, se observa una mayor inclusión del exón 9 de NUMB, que codifica una isoforma proproliferativa, con mayor prevalencia que cualquier mutación conductora. Su grado de inclusión se correlaciona con un peor pronóstico de la enfermedad. Los datos públicos de secuenciación muestran una mayor inclusión del exón 9 de NUMB también en muchos otros tipos de cáncer. Por lo tanto, abordar la inclusión del exón 9 de NUMB podría ofrecer una nueva y mejorada opción de tratamiento para pacientes con LUAD sin ninguna mutación conductora que requiera tratamiento. También podría beneficiar a pacientes con mutaciones conductoras conocidas sin tratamiento dirigido existente y, si se demuestra que proporciona una mejora, también a aquellos con tratamiento dirigido existente. Por lo tanto, su abordaje podría representar un cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer, potencialmente alcanzando y proporcionando beneficios a toda la población con LUAD y más allá. Nuestra solución consiste en un novedoso AON patentado que modifica el AS, compuesto por ARN monocatenario corto, sintético y modificado químicamente, altamente específico para el gen NUMB. Nuestras nuevas terapias corrigen la inclusión patológica del exón 9 de NUMB, inhibiendo significativamente la proliferación celular y reduciendo el crecimiento tumoral en cuatro modelos murinos LUAD diferentes.

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1) conceder licencia sobre la propiedad intelectual del CRG a una compañía farmacéutica en alguna etapa del desarrollo clínico, aunque dada la realidad del desarrollo de fármacos, ya que las empresas farmacéuticas generalmente entran en dicho acuerdo después de una prueba de concepto clínica positiva (ensayo de Fase II exitoso), esta opción (y con la falta de posibilidades de financiación para llegar a una etapa como la de un instituto de investigación académico) es la menos esperada. 2) la creación de una empresa derivada con una licencia para desarrollar la propiedad intelectual del CRG con o sin un pago inicial; 3) la concesión de licencia de un producto de la empresa derivada, o la venta de la empresa derivada, a una compañía farmacéutica más grande que luego completará el desarrollo clínico y comercializará el producto.

La opción estándar de tratamiento de primera línea para pacientes con LUAD avanzado sin ninguna mutación impulsora oncogénica accionable es la quimioterapia doble con platino e inmunoterapia. Sus limitaciones son que, a pesar de que la aparición de la inmunoterapia supone un gran avance para el tratamiento del cáncer, esta población de pacientes con una puntuación de proporción tumoral del ligando 1 de muerte programada (PD-L1) de <50% 1) todavía presenta bajas tasas de respuesta al tratamiento (<20%), 2) desarrolla resistencia al tratamiento y 3) sufre efectos secundarios peligrosos que finalmente conducen a bajas tasas de supervivencia. Lo mismo ocurre con la terapia dirigida existente contra las mutaciones impulsoras genéticas ALK/ROS1, EGFR y BRAF. El desarrollo de nuevos enfoques terapéuticos que sean más eficaces, no generen resistencia, sean menos tóxicos y, en general, aplicables a una amplia gama de pacientes con cáncer de pulmón, sigue siendo una necesidad urgente no satisfecha. La alta heterogeneidad de las anomalías moleculares que impulsan los cánceres de pulmón contribuye en gran medida a los efectos limitados de los tratamientos actuales.

Nuestro producto estrella, AON, entrará en el mercado de terapias para el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM), que está segmentado geográficamente debido a los diversos regímenes regulatorios y geografías de propiedad intelectual. Se proyecta que el mercado global de oncología alcance los 489 000 millones de euros en 2028. Se espera que el tamaño del mercado global de CPNM alcance los 37 700 millones de euros en 2029, con una tasa de crecimiento anual compuesta (TCAC) del 7,2 % en los 8 mercados principales (Pronóstico y análisis del mercado mundial de fármacos para CPNM hasta 2029 – Actualización de datos globales de 2022). El mercado norteamericano de CPNM es el más grande, con un valor de 9 600 millones de euros en 2019. Se proyecta que este mercado alcance los 14 800 millones de euros en 2029, con una TCAC del 4,4 %. Se espera que el mercado europeo de CPNM alcance los 7400 millones de euros en 2029. Algunos de los factores que impulsan el mercado son el aumento de la prevalencia del cáncer de pulmón y la creciente demanda de tratamientos oncológicos más seguros.

- 2 millones de euros para completar la fase preclínica (2025-2026); - 5 millones de euros para realizar la Fase 1 (2027).

Inversores

1. Optimización de líderes y selección de candidatos preclínicos (2025) 2. Preclínico (2026-2027) 3. Fase 1 (2028-2029)

Nuestros AON podrían ser la primera terapia modificadora de empalme en el campo de la oncología.

Para que cualquier terapia llegue al mercado, las principales limitaciones posibles son la seguridad y la eficacia. Sin embargo, creemos firmemente que estas limitaciones se superarán. Nuestros resultados in vivo confirman su eficacia y seguridad mediante diferentes métodos de administración local. Además, los AON se dirigen indirectamente a una vía fisiopatológica del cáncer validada (Notch) mediante la corrección del splicing con una especificidad muy alta y, en consecuencia, probablemente con menos o ningún efecto fuera del objetivo, a diferencia de otros moduladores de la vía Notch, como los inhibidores de la gamma-secretasa. La reciente aprobación por parte de la FDA y la EMA de SPINRAZA® (nursinersen), el primer tratamiento eficaz para la atrofia muscular espinal, subraya aún más su potencial, representando una prueba de concepto de la notable penetración tisular, estabilidad, especificidad (seguridad) y eficacia de los AON como reactivos modificadores del splicing, cuyo potencial terapéutico apenas se está explorando.

- Optimización del líder (química, formulación y método de administración), - Definición del perfil de seguridad y eficacia in vivo del compuesto líder optimizado, - Creación de una empresa derivada (primer punto de transferencia de tecnología), - Establecer condiciones de fabricación similares a las GMP, - Realizar estudios preclínicos regulatorios para permitir la presentación de IND, - Realizar estudios clínicos de fase I/II para establecer la seguridad y la eficacia de prueba de concepto en pacientes humanos con LUAD, En esta etapa, la empresa derivada podría encontrar un socio farmacéutico para completar el desarrollo clínico (segundo punto de transferencia de tecnología) y, si los resultados de dicho ensayo son positivos, comenzar a comercializar el producto.

Patentes: WO2019180046A1; PCT/EP2019/056889 - 29 de marzo de 2019 - Estado: Expedientes - URL:

Actualmente no buscamos financiación directa de inversores, ya que el proyecto está cubierto por la Transición del EIC hasta cierto punto, hasta la toxicología preclínica. Preferimos contactar con inversores una vez que dispongamos de datos sólidos sobre el compuesto principal, su formulación y su evaluación comparativa con el tratamiento estándar.

-familia de patentes WO 2019/180046. - patentes adicionales que protegen la tecnología de nuevos nanotransportadores combinados con nuevas químicas/vías de administración. - conocimientos técnicos sobre nuevas aplicaciones/indicaciones de nuestros AON actuales. - conocimientos técnicos sobre futuros AON que se diseñarán para nuevos objetivos identificados.

Los AON se dirigen a una alteración del cáncer procesable y distinguible por una PCR (como un posible diagnóstico complementario). El aumento de la inclusión del exón 9 de NUMB es más prevalente que cualquier mutación conductora conocida en el cáncer de pulmón. El 98% de los pacientes tienen niveles más altos de inclusión del exón 9 de NUMB que el tejido sano. Los pacientes con niveles de inclusión de exones superiores al 50% (42% de todos los pacientes con adenocarcinoma de pulmón) mueren significativamente antes. Los AON muestran una alta especificidad. Por lo tanto, se reducen los posibles efectos fuera del objetivo. Otras compañías están utilizando actualmente AON modificadores de empalme para tratar la atrofia muscular espinal y la atrofia muscular de Duchenne. Por lo tanto, la vía reguladora para los AON ya está definida. Menor probabilidad de resistencia: los AON pueden seguir siendo eficaces a pesar de las mutaciones puntuales en su secuencia diana, y estas también es probable que afecten a la unión de los factores antagonizados por los AON.