2022-10-006 - Cancer TTLL11 : Abordaje tumoral mediante un nuevo mecanismo de inestabilidad genómica (SpinSTL)

Cancer TTLL11

2022-10-006

Tecnología sin precedentes, eficiente, reproducible, sensible y asequible para el perfilado epigenético de células individuales. Un enfoque asequible e integral que no requiere el uso de dispositivos específicos.

Salud i seguridad

El desarrollo de una terapia segura y eficaz contra el cáncer de mama triple negativo tendrá un impacto positivo evidente en los pacientes, sus familias y el sistema sanitario, ya que, hasta la fecha, el pronóstico de estos pacientes es desalentador. Además, muchos otros pacientes carecen de terapias dirigidas eficaces para sus tumores o desarrollan resistencia a ellas (como la quimioterapia), no solo en el caso del cáncer triple negativo. Si bien es innegable que los avances en el campo del cáncer son enormes y que constantemente se aprueban nuevos y mejores tratamientos, siempre será necesario identificar nuevas terapias seguras y eficaces para indicaciones específicas. Identificarlas será un reto, y mientras tanto, seguiremos de cerca los avances terapéuticos para el cáncer triple negativo a medida que surjan. En este sentido, nuestra estrecha colaboración con los clínicos del VHIR es clave, ya que es nuestro mentor en el marco de la beca CaixaImpulse (que cuenta con una amplia experiencia en el desarrollo de diagnósticos y terapias para el cáncer de mama). Próximamente, planeamos ampliar la red de colaboradores clínicos para otras indicaciones de potencial interés (p. ej., pulmón, colon y útero). En el futuro cercano, si nuestros desarrollos tienen éxito, esperamos un impacto significativo también para nuestro ecosistema a partir de la concesión de licencias y/o escisiones.

El cáncer de mama (CM) es actualmente el cáncer más común a nivel mundial y una de las principales causas de muerte por cáncer en mujeres. Los tumores de mama triple negativos (CMTN, que representan entre el 15 % y el 20 % de todos los CM diagnosticados) son subtipos moleculares particularmente agresivos de CM, asociados con recurrencia temprana, alta tasa de metástasis y mal pronóstico clínico. A pesar de la reciente aprobación de fármacos para el CMTN (Trodelvy, olaparib y Keytruda), la quimioterapia sistémica, que incluye taxanos y otros agentes dirigidos a los microtúbulos (MT) (ATM), suele ser la única opción viable para reducir o prevenir la progresión tumoral y la metástasis en muchas pacientes con CMTN en estadio temprano, avanzado o en recaída. Los taxanos y los ATM son compuestos que se unen directamente a los MT y los estabilizan, lo que dificulta la división y proliferación de las células cancerosas. Su eficacia valida el principio general de actuar sobre la dinámica de los MT en la terapia oncológica. Sin embargo, su uso clínico suele verse limitado por su baja solubilidad en agua, la farmacorresistencia y las toxicidades limitantes de la dosis, ya que también se dirigen a células sanas. Investigadores del CRG han descubierto recientemente un mecanismo que define con precisión la dinámica homeostática de los MT en mitosis mediante la enzima TTLL (Zadra et al. Nat Commun., 21 de noviembre de 2022;13(1):7147). TTLL regula la dinámica de los MT mediante la poliglutamilación (poliQ) del huso mitótico. Una dinámica de MT fiel es necesaria para la fidelidad de la segregación cromosómica. El 90 % de los tumores presentan inestabilidad cromosómica y aneuploidías como resultado de una segregación cromosómica incorrecta. De forma consistente, la expresión de TTLL se encuentra sistemáticamente disminuida en tumores humanos, pero su actividad no se ve afectada por mutaciones, lo que sugiere que las células tumorales podrían beneficiarse de un aumento en los errores de segregación cromosómica, aunque requieren un nivel mínimo de actividad de TTLL para sobrevivir. Por lo tanto, los compuestos que inhiben la TTLL, solos o en combinación con fármacos estabilizadores de MT (a priori en dosis bajas), como los taxanos, pueden proporcionar terapias nuevas y eficaces contra el TNBC al impulsar la muerte de las células cancerosas de una manera más específica, más segura y duradera (es decir, con potencialmente menos resistencia).

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To be defined. All options for now open.

Existe una necesidad clara y urgente de nuevas terapias para tratar el cáncer de mama triple negativo (CMTN) que sean más seguras y eficaces que los regímenes quimioterapéuticos actuales (administrados solos o en combinación). Esta necesidad podría extenderse a otros tumores o pacientes que carecen de opciones terapéuticas dirigidas eficaces o que han desarrollado resistencia a tratamientos previos (ya que la TTLL está infrarregulada en la mayoría de los cánceres humanos, como el de pulmón, colon y ovario).

Cáncer de mama triple negativo y otras entidades tumorales sin opciones de tratamiento efectivas en ninguna etapa. Si bien el tratamiento inicial no será de primera línea, nuestro objetivo a largo plazo sería posicionar los fármacos inhibidores de la TTLL como tratamiento de primera línea en reemplazo de los taxanos u otras quimioterapias convencionales (en ausencia de terapias dirigidas efectivas).

Más inmediato >500K (para desarrollo de fármacos y validación preclínica).

Financiación. KOL/socios/colaboradores con experiencia para identificar necesidades clínicas más allá del cáncer de mama triple negativo que podrían beneficiarse más al abordar el cáncer de mama transverso, así como expertos/socios/colaboradores para el desarrollo y validación de fármacos en oncología.

- Se logró la validación inicial del objetivo (in vitro e iniciando in vivo) - Se desarrolló un ensayo de detección robusto, listo para ampliarse y se identificaron los primeros compuestos inhibidores (a partir de una detección in silico) - Se validó la cepa KO condicional (células ES) y se está desarrollando más.

La nueva diana/MoA ofrece un enfoque radicalmente diferente al tratamiento convencional del cáncer, al inhibir una diana cancerosa ya inhibida en lugar de una sobreexpresada. Nuestra hipótesis es que una ligera reducción de los niveles de TTLL debería ser suficiente para provocar la muerte de las células cancerosas, mientras que las células normales (en las que la TTLL no está inhibida) permanecerían prácticamente inalteradas (a diferencia de lo que hacen los taxanos y otros MTA, ya que no discriminan). Ya se han obtenido pruebas iniciales de seguridad y eficacia.

En esta etapa: 1.- Identificar compuestos de éxito > compuestos líderes para la validación preclínica y protegerlos/asegurar FTO 2.- Confirmar in vivo que, en realidad, apuntar específicamente a la dinámica de MT (a través de TTLL) es más seguro y más efectivo que hacerlo de manera general (usando MTA)

.- Validación de objetivos adicionales y MoA (beneficio de apuntar a la dinámica de MT específicamente vs. generalmente, y contra el estándar de oro) in vitro e in vivo (en ratones + estudios de expresión en muestras de pacientes) - Identificar compuestos de éxito y las indicaciones clínicas más relevantes - Rendimiento de los éxitos in vitro y vivo, y optimización del éxito al líder - Validación preclínica para la indicación clínica seleccionada - Protección de patentes adicional y comercialización

Primera patente presentada en la Unión Europea y los Estados Unidos, titulada INHIBIDORES DE LA POLIGLUTAMILACIÓN DE MICROTÚBULOS EN MITOSIS PARA SU USO COMO MEDICAMENTO (documento WO2023089026). Se prevén patentes posteriores para proteger los compuestos específicos dirigidos a la TTLL y sus posibles indicaciones.

Colaboraciones activas con (i) Chemotargets (proporcionó una lista priorizada de compuestos del análisis in silico y continúa apoyando el proyecto en este sentido), (ii) Mabel Loza (USC) para el desarrollo de ensayos y escalado/análisis de compuestos, y (iii) Santiago Ramón y Cajal (VHIR) para la validación de dianas en muestras humanas de cáncer de mama triple negativo. Con todos ellos, tenemos acuerdos establecidos. El proyecto, por ahora, está bajo la supervisión del CRG (aunque con obligaciones de confidencialidad en algunos casos).

Patente: EP21383045.8