2024-13-010 - CD30_200 - Células T CAR con receptores quiméricos coestimuladores para mejorar la eficacia antitumoral contra el linfoma de Hodgkin

CD30_200

10/13/2024

Un novedoso CAR-T CD30 dual con un receptor quimérico coestimulante con CD200R. Esta novedosa terapia tiene el potencial de tratar eficazmente a pacientes con recaída de LH, a la vez que mejora considerablemente la supervivencia y la calidad de vida del paciente.

Ambiental: La terapia CAR-T se fabrica con componentes biológicos de los pacientes, por lo que no se prevén preocupaciones ni impactos ambientales una vez comercializado el producto. Social: Proporcionar un tratamiento eficaz y mejorar la calidad de vida de los pacientes. Gobernanza: Dado que el linfoma de Hodgkin es una enfermedad rara, el reembolso gubernamental sería clave para el acceso al mercado de esta terapia.

Esta novedosa terapia CAR-T para el linfoma de Hodgkin (LH) ofrece beneficios sustanciales tanto para la sociedad como para el sistema sanitario. Para la sociedad, estas terapias mejoran las tasas de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes, especialmente en casos de LH avanzado o recidivante. Los pacientes obtienen más opciones de tratamiento, lo que reduce la carga para las familias y los cuidadores. Para el sistema sanitario, si bien las nuevas terapias pueden ser costosas, en última instancia pueden reducir los costos al prevenir las recaídas y minimizar las estancias hospitalarias.

El cáncer se está convirtiendo rápidamente en la causa más frecuente de muerte en la UE. El linfoma de Hodgkin (LH) es una neoplasia maligna rara del sistema linfático. El principal subtipo de LH es el LH clásico, que representa el 95% de todos los casos de LH. Aunque el LH es altamente curable, con el 80% de los pacientes alcanzando la remisión completa, el pronóstico es peor en pacientes que presentan enfermedad avanzada, con un 30-40% de recaída después del tratamiento inicial o el fracaso inmediato del tratamiento. Diferentes cánceres tienen diferentes antígenos y CD30 se expresa en todos los casos (100%) de LH, siguiendo una expresión de patrón tumoral intensa y uniforme. Sin embargo, la expresión de CD30 en células normales es muy restringida. Por esta razón, CD30 es una diana terapéutica ideal para la inmunoterapia con células T modificadas con CAR en linfomas que expresan CD30. No obstante, el LH se caracteriza por un microambiente tumoral inmunosupresor severo que evade el sistema inmunitario a través de diferentes mecanismos, incluyendo la expresión tumoral de moléculas inhibidoras. A pesar de las significativas respuestas clínicas a la terapia con células CAR-T contra el LH, la mayoría de los pacientes presentan recaídas, lo que sugiere la necesidad de mejorar los CAR diseñados para contrarrestar las señales inhibitorias del microambiente tumoral. Por ello, el equipo ha generado un nuevo CAR-T CD30 dual con un receptor coestimulador quimérico con el objetivo de mejorar el tratamiento de los pacientes con LH.

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La principal opción actualmente en consideración es licenciar la tecnología a un socio industrial externo con la infraestructura y la experiencia regulatoria necesarias para impulsar el desarrollo clínico avanzado y su comercialización. En esta licencia, el equipo negociará un pago inicial, hitos y regalías por la venta del producto.

No existe ningún tratamiento estándar para el linfoma de Hodgkin (HL) refractario o primario. Existe una política médica no cubierta para los pacientes con HL refractario/refractario.

Pacientes recaídos/refractarios con linfoma de Hodgkin clásico. El principal objetivo son las biotecnológicas y las grandes farmacéuticas con experiencia en el desarrollo de terapias avanzadas en el campo de la oncología. Las 5 principales empresas CAR-T incluyen Gilead Sciences, Bristol Myers Squibb, Novartis, Janssen y JW Therapeutics.

En los próximos años, el equipo planea completar los estudios preclínicos en animales del novedoso CAR-T CD30 dual con un receptor coestimulador quimérico, así como las validaciones de producción de CAR-T según las normas GMP (N=3) (es decir, evaluar la estabilidad, la distribución, la potencia, la composición, etc.). Además, el equipo planea iniciar la preparación del ensayo clínico de fase 1 (redacción de la documentación regulatoria: folleto del investigador, protocolo del ensayo, etc.).

Financiación competitiva para pruebas de concepto experimentales y preparación de ensayos de fase 1

Proyecto Concursable “Fondo de Investigaciones Sanitarias (FIS) - Modulación farmacológica y diseño de CARs duales inmunoestimuladores para inmunoterapia con células T de memoria madre con alta eficacia antitumoral”, concedido con 111.320 € por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII). Además, en relación a la fabricación, el equipo se ha sumado a la edición 2022 del programa CERTERA (Consorcio Estatal en Red para el desarrollo de Medicamentos de Terapias Avanzadas) que brinda apoyo financiero para promover el desarrollo de instalaciones, infraestructura, habilidades y recursos humanos para la producción de medicamentos CART bajo GMP.

El microambiente inmunosupresor del tumor se caracteriza por la expresión de moléculas inhibidoras. El microambiente inmunosupresor severo del LH da como resultado una alta tasa de recaída del paciente incluso cuando se trata con terapia de células CAR-T. Por lo tanto, desarrollaron una terapia de células CAR-T mejorada que consiste en una combinación de CAR30 con un receptor coestimulador quimérico (CCR). Para la obtención de esta terapia de células CAR-T sin precedentes, el equipo construyó vectores personalizados para la modificación genética. Las células T se transducen con un lentivirus de tercera generación que codifica para CAR30 y un CCR. Experimentos preliminares in vitro e in vivo mostraron resultados prometedores de este novedoso CAR-T CD30 dual con un receptor coestimulador quimérico: (1) Actividad citotóxica mejorada (2) Mayor capacidad de secreción de citocinas y (3) Efecto antitumoral in vivo mejorado en comparación con las células CAR30-T de segunda y tercera generación contra el LH. Esta nueva terapia tiene el potencial de tratar eficazmente a pacientes con recaída de LH, teniendo un enorme impacto positivo en la supervivencia y la calidad de vida del paciente.

Barreras regulatorias: Este producto está clasificado como "terapia de células somáticas" según el Reglamento de Terapias Avanzadas n.º 1394/2007 y la Directiva 2001/83/CE, que define los requisitos preclínicos y clínicos para su comercialización. Barreras de fabricación: Como medicamento de terapia avanzada (TMTA), se deben seguir e implementar las buenas prácticas de fabricación (BPF) en el centro de investigación antes de iniciar los ensayos clínicos.

Validación preclínica: Estudios preclínicos en animales (2025 hasta 1S 2026) Validaciones de producción CART GMP (N = 3) (es decir, evaluar estabilidad, distribución, potencia, composición, etc.) (2025 y 2026) Preparación de ensayos de fase I: Preparación de documentación regulatoria (folleto del investigador, protocolo de ensayo, etc.) (2026) Interacción con AEMPS y aprobación del comité de ética (2S 2026) Actividades de transferencia: Actividades de mantenimiento de patentes (2024 y 2025) Buscar la designación de medicamento huérfano en la UE (2S 2025) Análisis de mercado e identificación de licenciatarios (2S 2025)

El Institut de Recerca Sant Pau presentó una solicitud de patente titulada «CAR AND MODIFIED COMBINATION» (Número de solicitud prioritaria: EP24382133; Fecha de prioridad: 01/12/2023). Está previsto presentar una solicitud PCT el próximo año (2025) para obtener protección internacional.

La propiedad de la patente pertenece íntegramente al Institut de Recerca Sant Pau

No aplicable

En cuanto a la fabricación de CAR-T, se cumple el Reglamento sobre Sustancias de Origen Humano (SoHO), que regula la seguridad y la calidad de la sangre, los tejidos y las células utilizados en la atención sanitaria. Abarca una amplia gama de actividades, desde el registro y las pruebas de donantes, la recolección y el procesamiento, hasta la aplicación en humanos y la monitorización de los resultados clínicos de SoHO.

Patente: EP24382133

El equipo ha generado un novedoso CAR-T CD30 dual con un receptor quimérico coestimulante con CD200R. Experimentos preliminares in vitro e in vivo mostraron resultados prometedores con esta novedosa terapia celular CAR30BBz-CD200R28-T: (1) Mayor actividad citotóxica, (2) Mayor capacidad de secreción de citocinas y (3) Mayor efecto antitumoral in vivo contra el LH en comparación con las células CAR30-T de segunda y tercera generación. Esta novedosa terapia tiene el potencial de tratar eficazmente a pacientes con recaída de LH, a la vez que mejora considerablemente la supervivencia y la calidad de vida de los pacientes.