Desarrollo de nuevas herramientas no invasivas basadas en firmas bacterianas fecales para la detección temprana del cáncer colorrectal

Marta Malagón Rodríguez

Dr. Xavier Aldeguer Manté

Esta tesis tiene como objetivo desarrollar una nueva herramienta no invasiva basada en marcadores bacterianos fecales para la detección precoz del cáncer colorrectal, capaz de detectar lesiones precancerosas antes de la aparición de signos clínicos. En este trabajo se han desarrollado tres herramientas: (1) RAID-CRC, basada en la combinación de cuatro especies bacterianas con FIT, capaz de reducir los falsos positivos de FIT en un 50% en una población con síntomas compatibles con CCR; (2) RAID-CRC Screen, basada en la combinación de seis especies bacterianas, capaz de reducir en un 20% los falsos positivos de FIT en una población asintomática de entre 50 y 69 años (población actual de cribado de CCR); y finalmente, (3) RAID-LS, basada en la combinación de tres especies bacterianas, capaz de detectar la ausencia de lesiones neoplásicas colorrectales en portadores del síndrome de Lynch (sujetos con predisposición genética al CCR) con una sensibilidad del 100%.

La tesis doctoral, titulada “Desarrollo de nuevas herramientas no invasivas basadas en firmas bacterianas fecales para la detección temprana del cáncer colorrectal”, se divide en tres capítulos. Cada capítulo desarrolla una herramienta para la detección temprana del cáncer colorrectal (CCR) dirigida a una población diana diferente. Mi propuesta de aplicación se centra en el RAID-CRC Screen, una herramienta diseñada para diagnosticar la neoplasia colorrectal avanzada (término que incluye tanto las lesiones precancerosas como el CCR) de forma no invasiva mediante la detección de marcadores bacterianos en una muestra de heces. Esta herramienta se describe en el capítulo 2 de la tesis doctoral. Si bien el CCR es la tercera causa de muerte por cáncer en todo el mundo, es uno de los tumores más fáciles de prevenir. Por ello, los gobiernos de muchos países están centrando sus esfuerzos en su prevención. Una de las estrategias de prevención más utilizadas es el cribado del CCR. El objetivo del cribado es reducir la incidencia del CCR mediante la detección y eliminación de lesiones precursoras, como los adenomas colorrectales, y reducir la mortalidad. El CCR es una enfermedad que se puede detectar mediante cribado, ya que un alto porcentaje de la población (5%) lo padecerá a lo largo de su vida, su historia natural ha sido ampliamente estudiada, existen métodos para su detección precoz y sus tratamientos son más eficaces cuanto antes se detecta. Además, se ha observado que los programas organizados de cribado del CCR son más rentables que otros programas de cribado, como el de mama o el de cáncer de cuello uterino. Desde el año 2000, el Instituto Catalán de Oncología ha sido pionero en un programa piloto para la detección precoz del cáncer de colon y recto en Hospitalet de Llobregat. Desde entonces, el programa se ha extendido por todo el territorio catalán. El programa de cribado del CCR incluye a participantes que no presentan síntomas relacionados con el CCR y que tienen entre 50 y 69 años, ambos inclusive. El funcionamiento de este programa consiste en una primera prueba no invasiva que detecta la presencia de hemoglobina en heces (prueba inmunoquímica de sangre oculta en heces [FOBT], abreviada como FIT) y, en caso de un resultado positivo, los participantes se someten a una colonoscopia. La colonoscopia es una técnica invasiva y de alto coste que ocasiona diversos inconvenientes a los pacientes, como una preparación previa poco agradable, la necesidad de sedación y la baja laboral, entre otros. Por ello, el primer paso de los programas de cribado debe tener una alta capacidad diagnóstica para evitar la realización de colonoscopias innecesarias. En Cataluña, se ha establecido un punto de corte para la FOB de 100 ng de hemoglobina/ml, a partir del cual un participante se considera positivo. La principal desventaja del programa de cribado del CCR son los falsos positivos obtenidos con TSOFi. Estos resultados generan preocupación en los pacientes, costes adicionales para el sistema sanitario y la realización de colonoscopias innecesarias. Entre 2000 y 2010, el 55,2 % de los resultados positivos de TSOFi resultaron ser falsos positivos. Por lo tanto, es necesario mejorar las herramientas utilizadas actualmente mediante el desarrollo de herramientas de cribado de CCR económicas y no invasivas que presenten una mayor especificidad que TSOFi y así poder reducir los costes e inconvenientes derivados de los resultados falsos positivos que produce. Otro aspecto a mejorar es la detección de lesiones precancerosas, también conocidas como adenomas avanzados, ya que actualmente la sensibilidad de TSOFi para su detección es de tan solo el 28%. Es importante detectar a los pacientes que presentan este tipo de lesión ya que es la lesión precursora del CCR y debe ser eliminada lo antes posible. En la tesis doctoral que se presenta como candidata a los PREMIOS PIONEER 2020, se ha diseñado y validado clínicamente una nueva herramienta no invasiva para el cribado de CCR basada en firmas bacterianas, que es capaz de reducir los resultados falsos positivos de TSOFi en una población que ha obtenido un resultado positivo de TSOFi en el marco del programa de cribado catalán. Inicialmente, en una prueba de concepto, se diseñó un algoritmo basado en marcadores bacterianos fecales capaz de diferenciar pacientes con un TSOFi positivo con neoplasia avanzada (adenoma avanzado y/o CCR) del resto de las afecciones, con una sensibilidad del 95% y una especificidad del 26%. Estos datos se validaron en una cohorte externa independiente, donde se obtuvo una sensibilidad del 84% y una especificidad del 16%. Al centrarnos en la detección del CCR, la sensibilidad aumenta hasta el 95%. Todos estos datos se traducen en una reducción de la tasa de falsos positivos del 16%. Uno de los próximos objetivos es poder introducir el RAID-CRC Screen en el programa catalán de cribado de cáncer colorrectal. Por ello, es fundamental asegurar que la toma de muestras y el circuito a seguir por el paciente sean sencillos y se adapten al actual, ya que funciona bien; automatizar y escalar el proceso de análisis de muestras; y desarrollar un kit de reactivos que pueda ser utilizado por los laboratorios hospitalarios que participan en el programa de cribado de CCR. La empresa interesada en el desarrollo comercial de los hallazgos obtenidos en el marco de mi tesis doctoral es GoodGut SL. Se trata de una empresa biotecnológica dedicada a la investigación y el desarrollo de sistemas no invasivos para apoyar el diagnóstico y el tratamiento de enfermedades digestivas basados en la microbiota intestinal. Por lo tanto, los pasos que se están llevando a cabo para la aplicación de la herramienta desarrollada en el marco de la tesis doctoral son los siguientes: 1. Validación clínica en la población de cribado alemana; 2. Automatización y escalado del proceso; 3. Diseño del kit de reactivos y software para el análisis del RAID-CRC Screen; 4. Explotación, comunicación y difusión.

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