Inhibición de Myc y de la respuesta inflamatoria dependiente de Myc como terapias contra el cáncer.

Daniel Massó Vallés

Dra. Laura Soucek

This doctoral thesis describes two products with undoubted industrial and commercial interest: ibrutinib for the treatment of pancreatic cancer and Omomyc for the treatment of breast cancer. In addition, both drugs have the potential to be applicable against other pathologies. Ibrutinib The first product is the drug ibrutinib (trade name Imbruvica) and is already established on the market for the treatment of some diseases. Ibrutinib is an inhibitor of a molecule called BTK, essential for the functioning of a type of immune system cell known as B lymphocytes1. B lymphocytes are the cause of some types of hematological cancers, and that is why ibrutinib is so effective in their treatment. It is used to treat certain leukemias and lymphomas, and in three of these pathologies it already constitutes the first line of treatment: chronic lymphocytic leukemia2, mantle cell lymphoma3 and Waldenström macroglobulinemia4. Ibrutinib is the main product of Pharmacyclics LLC (www.pharmacyclics.com), a pharmaceutical company located in Sunnyvale, California (USA) with which we have collaborated closely. Pharmacyclics was acquired in 2015 by the pharmaceutical company AbbVie (Chicago, USA) for 21 million dollars, with estimated sales of ibrutinib worth 1 billion dollars in 2016 and 5 billion in 2020. - A new property of ibrutinib could extend its use to pancreatic cancer The results of this thesis are based on a previously unknown property of ibrutinib that could allow its market to be expanded to the treatment of solid tumors, a type of cancer completely different from leukemia or lymphoma. Mast cells are a type of cell that play an important role in pancreatic cancer and whose function also depends on BTK. As described in the thesis, we used ibrutinib in mouse models of pancreatic cancer and found that we were able to reduce tumor growth. In addition, we observed that the treatment had an unexpected effect on the tumor stroma. The stroma is a fibrotic layer, composed mainly of collagen fibers, that surrounds the tumor and acts as a protective barrier, preventing conventional drugs from efficiently reaching the tumor. Through the inhibition of mast cells, treatment with ibrutinib reduced this fibrotic layer and allowed chemotherapy to penetrate to the center of the tumor, increasing the survival of the mice and demonstrating that the addition of ibrutinib to conventional therapy could become an effective strategy for patients with pancreatic cancer5. Along these lines, the anti-fibrotic property described in this thesis led to the registration of a patent by Pharmacyclics, of which I am the inventor (international patent number PCT/US2015/063475, 2016)6. Omomyc With an original and innovative mechanism of action, Omomyc is able to overcome these obstacles. It can block the function of the 3 proteins of the Myc family11-13 and presents key advantages over conventional therapies: it has demonstrated extraordinary efficacy regardless of the mutations that the tumor has, the side effects it causes are mild and reversible and so far the emergence of resistance has not been detected in any of the models studied14,15. Omomyc has been extensively used as a transgene in preclinical models, that is, it has been introduced through genetic engineering into human cells in culture and transgenic mice. This has served to demonstrate that the inhibition of Myc is highly effective against multiple types of cancer14-18, including metastatic breast cancer as discussed in this doctoral thesis. However, until now these studies have only constituted a “proof of concept” since they could not be transferred to humans. Recently, Dr. Soucek and Dr. Beaulieu created the spin-off Peptomyc S.L. (www.peptomyc.com), with the aim of converting Omomyc into a drug to be administered to patients. Peptomyc is located at VHIO and we collaborate closely with it.

Ibrutinib Nuestros resultados, junto con los de otro grupo7, dieron lugar al diseño e inicio de ensayos clínicos coordinados entre diferentes países de Europa, América y Asia para comparar la supervivencia de pacientes con cáncer de páncreas tratados con quimioterapia convencional con la de pacientes tratados con quimioterapia e ibrutinib (ensayo clínico de fase 1/2: NCT025628988 y ensayo clínico de fase 2/3: NCT024366689). Estos ensayos están actualmente en marcha y los primeros resultados se conocerán en los próximos 2 o 3 años. Si estos resultados son satisfactorios, la calidad y la esperanza de vida de estos pacientes podrían mejorar sustancialmente. Dado el mal pronóstico de esta enfermedad, unido a que ibrutinib ya ha superado todas las pruebas de toxicidad requeridas para su comercialización, la confirmación de que este fármaco es eficaz contra el cáncer de páncreas supondría la aprobación inmediata por parte de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA). El cáncer de mama es el cáncer más común y la principal causa de mortalidad por cáncer en mujeres, debido principalmente a la alta incidencia de metástasis, que a día de hoy sigue siendo incurable. Cada año, más de 1,7 millones de mujeres son diagnosticadas con cáncer de mama20 (datos de 2012) y, según la Organización Mundial de la Salud, 500.000 mueren a causa de la enfermedad21. Entre el 15% y el 20% de los cánceres de mama pertenecen al subtipo "triple negativo", un grupo de cánceres más agresivos que no cuentan con terapias dirigidas, por lo que la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia siguen siendo los únicos tratamientos. El mercado del cáncer de mama se ha mantenido estable en los últimos años (alrededor de 10.000 millones de dólares). Para que una terapia se abra un espacio en este mercado, debe representar un avance significativo y proporcionar una mejora sustancial que justifique su uso. El cáncer de mama metastásico tiene mal pronóstico y, a pesar de la aparición de nuevas terapias, aún no se ha establecido la mejor estrategia para su tratamiento y la mortalidad sigue siendo alta (en algunos subtipos alcanza el 80%). TMTP1-Omomyc podría tener un impacto muy positivo en el tratamiento de la enfermedad y probablemente se incorporaría como tratamiento de segunda línea en el cáncer de mama triple negativo. Sin embargo, el impacto de Omomyc y sus variantes, como TMTP1-Omomyc, no se limita al cáncer de mama, ya que su uso podría extenderse a cualquier tipo de cáncer. De hecho, Omomyc ha mostrado efectos extraordinarios en modelos de cáncer de pulmón de células no pequeñas, adenocarcinoma ductal pancreático y glioblastoma14,15,18, así como en datos no publicados, enfermedades con necesidad urgente de nuevas terapias. La metástasis es la principal causa de muerte por cáncer, y en esta tesis demostramos por primera vez que Omomyc tiene propiedades antimetastásicas, lo que sugiere que podría utilizarse contra los cánceres más agresivos. El hecho de que algunos de estos cánceres se consideren huérfanos debido a la falta de terapias implica que existen incentivos para la entrada en ensayos clínicos, incentivos que se traducen en menores costes o en la aceleración de los procesos de revisión para su aprobación. El 75% del mercado oncológico se concentra en Estados Unidos, los 5 países europeos más grandes y Japón. Sin embargo, el aumento de la prevalencia del cáncer y la mejora del acceso a los tratamientos en muchos países harán que el gasto en fármacos anticancerígenos crezca de 100 000 millones de dólares en 2014 a 117 000 millones de dólares en 2018, según el Instituto IMS. Un inhibidor eficaz de Myc tendría el potencial de captar una parte sustancial de este mercado, considerando que podría utilizarse en el tratamiento de múltiples tipos de cáncer. Otro informe de IMS concluye que el mercado de terapias biológicas como Omomyc se está expandiendo, con un aumento del 70% en los últimos 5 años, alcanzando los 232 000 millones de dólares22. Desde su creación, Peptomyc ha conseguido recaudar 2 millones de euros en subvenciones públicas. En abril de 2016, se cerró una primera ronda de inversión de 1 millón de euros con capital riesgo (HealthEquity) e inversores ángeles. En 2017, Peptomyc cerró una ronda de inversión Serie A de 4,2 millones de euros con ALTA Life Science, HealthEquity y Business Angels, que permitirá a la compañía alcanzar los ensayos clínicos en el primer trimestre de 2020. Los fondos se utilizarán para completar el desarrollo CMC (Química, Fabricación y Control) del primer producto basado en Omomyc y obtener existencias de GLP (Buenas Prácticas de Laboratorio) para administrar a los pacientes, y avanzar en la validación preclínica de nuevos productos como TMTP1-Omomyc. Una ronda de inversión Serie B está prevista para 2018, que debería recaudar 15 millones de euros para financiar ensayos clínicos para dos o más enfermedades. Económicamente, la demostración de que ibrutinib es eficaz contra esta enfermedad abriría un nuevo mercado en todo el mundo, con alrededor de 338.000 casos de cáncer de páncreas diagnosticados anualmente10 (datos de 2012). Sin embargo, nuestros resultados sugieren que el impacto de ibrutinib podría ser mucho mayor, ya que su uso podría extenderse a otros tumores sólidos, como el de mama o el melanoma, y potencialmente a otras enfermedades fibróticas no relacionadas con el cáncer.¹ Seguiremos trabajando en esta línea de investigación para comprobar estas hipótesis que, de confirmarse, podrían ampliar el espectro de patologías susceptibles de tratamiento con ibrutinib, impulsando aún más su comercialización.

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