Redirección de células T como estrategia inmunoterapéutica contra el cáncer de mama HER2 positivo

Irene Rius Ruiz

Joaquín Arribas López

A pesar del éxito de las terapias contra el cáncer de mama HER2-positivo, la aparición de resistencias limita la eficacia de los tratamientos actuales. Además, la expresión de HER2 en tejido sano puede provocar efectos secundarios posteriores al tratamiento, que pueden causar toxicidades graves. Por lo tanto, es necesario desarrollar tratamientos más seguros y eficaces contra el cáncer de mama metastásico HER2-positivo. En esta tesis, demostramos que p95HER2, una forma truncada de HER2, es un antígeno tumoral específico. Es decir, esta proteína no se detecta en tejido sano, sino que solo se encuentra en tejido canceroso. Además, sabemos que p95HER2 se expresa en aproximadamente el 40% de las pacientes con cáncer de mama HER2-positivo y, potencialmente, en otros cánceres como el gástrico, el de ovario e incluso el de pulmón. Por lo tanto, el diseño de terapias dirigidas contra este antígeno podría resultar en una opción segura para un amplio grupo de pacientes que actualmente no cuentan con opciones terapéuticas efectivas. De hecho, en esta tesis también describimos dos nuevas estrategias inmunoterapéuticas dirigidas contra p95HER2. En primer lugar, hemos desarrollado el fármaco p95HER2-TCB, un anticuerpo biespecífico que acerca las células T, conocidas como células de defensa, a las células tumorales, provocando así su muerte. Mediante diferentes modelos preclínicos, hemos demostrado que esta terapia es eficaz y segura, no solo en tumores de mama, sino también en metástasis cerebrales, que actualmente no cuentan con un tratamiento eficaz. Además, no hemos detectado efectos secundarios en tejido sano, a diferencia de otras terapias dirigidas contra HER2. De hecho, este proyecto ha dado lugar a la publicación de un artículo científico en una revista de alto impacto, del cual soy el primer autor. Por otro lado, estos resultados han representado una sólida prueba de concepto que confirma que la redirección de células T contra p95HER2 puede ser una opción eficaz sin toxicidad en pacientes con metástasis de mama y abre la puerta al desarrollo de nuevas terapias alternativas. En la segunda parte de la tesis, también hemos desarrollado las primeras versiones de los CAR-T p95HER2, que consisten en modificar genéticamente las células T de pacientes para que expresen receptores que detectan células tumorales. Hemos observado que los CAR T dirigidos contra p95HER2 detectan y eliminan específicamente las células tumorales. De hecho, recientemente hemos descubierto que también prolongan la supervivencia de los ratones, lo que demuestra la aplicabilidad clínica de este fármaco contra el cáncer de mama. Esto ha dado lugar al registro de una patente y ha contribuido a la obtención de una financiación de 1.000.000 de euros para iniciar un ensayo clínico de fase I antes de 2023.

Our current goal is to bring this novel therapy to clinical trials. Showing that p95HER2 CAR Ts are safe in phase I clinical trials would have an impact at mid-term in approximately 200,000 breast cancer cases per year (data from 2018). Furthermore, if gastric, ovarian and additional cancers are included, the number of patients could significantly increase, and thus, the impact of the commercialization. The development of p95HER2 CAR Ts has already been funded with 1,000,000 euros by the call ‘Grupos Coordinados Asociación Española contra el Cáncer 2019’. This prestigious and highly competitive grant will allow us to start a phase I clinical trial by 2023. Moreover, we have obtained additional funding from public and private sources that will support the preclinical development of the drug in good laboratory practices (GLP). In addition, appropriate pharmacokinetics and safety experiments will be performed, together with three validations of the product, in order to achieve the acceptance of the Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) before starting the phase I clinical trial. In summary, we have successfully obtained both the funding and the strategy to bring this therapy to the clinic. If proven safe in phase I clinical trials, its development would continue by validating its efficacy in phase II and phase III trials, followed by the approval of European and American regulatory agencies and ultimately reaching the market. Apart from the product that we are developing, this research has enabled the negotiation of two different licenses. We are actually very close to sign two license agreements that will expand the therapeutic horizon of p95HER2. These licenses agreements could initially generate more than 500,000 euros. In conclusion, in this thesis we have developed two original and novel therapies that will potentially lead to an improvement in cancer care. The first one, a bispecific antibody (p95HER2-TCB), has directly contributed to a change the paradigm in the HER2 field, proving both the safety and efficacy of targeting the p95HER2 protein. The second one, p95HER2 CAR T cells, could represent a viable, safe and efficacious therapeutic option for close to 400,000 cancer patients diagnosed every year with p95HER2-positive disease, including breast, gastric and other tumor types. Considering that current options are toxic and that there is an unmet medical need - which translates into a market opportunity - the impact of this new therapy is predicted to be high, with a relatively short time to application once the safety and efficacy trials are completed.

HER2-positive Breast Cancer; Therapy Resistance; Post-Treatment Side Effects; Serious Toxicities; Safer Treatments; Effective Treatments; HER2-positive Metastatic Breast Cancer; p95HER2; Tumor-Specific Antigen; Cancerous Tissue; Gastric Cancer; Ovarian Cancer; Lung Cancer; Therapeutic Design; Safe Option; p95HER2-TCB; Bispecific Antibody; T Cells; Defense Cells; Tumor Cells; Preclinical Models; Effective Therapy; Safe Therapy; Breast Tumors; Brain Metastases; No Side Effects in Healthy Tissue; Scientific Article; High Impact Factor Journal; Robust Proof of Concept; T Cell Redirection; Toxicity-Free Option; Alternative Therapies; p95HER2 CAR Ts; Genetically Modified T Cells; Tumor Cell Detection; Tumor Cell Elimination; Extend Mouse Survival; Clinical Applicability; Breast Cancer Drug; Patent Registration; Funding; Phase I Clinical Trial.