2020-07-015 - SMARTY- SMARTY: Una herramienta de nanoadministración para la administración clínica de miRNAs

SMARTY

2020-07-015

Quatsomes (QS): Nanovesículas no liposomales diseñadas para la administración in vivo de ácidos nucleicos. Desarrollar una formulación óptima de QS para utilizarlas como tecnología facilitadora en la aplicación de terapias basadas en ARN contra el cáncer.

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En consecuencia, el potencial de esta innovadora nanomedicina para el tratamiento de tumores de neuroblastoma no se limita al ámbito científico-tecnológico, sino que también tiene un impacto social significativo. En primer lugar, tiene el potencial de establecer una nueva clase de terapias personalizadas para pacientes pediátricos con cáncer mediante tratamientos basados en ARN adaptados a sus necesidades específicas, genética y características tumorales, ya que las terapias con ARN actualmente requieren una formulación de referencia para su administración eficaz. Además, esta nanomedicina puede beneficiar a pacientes que carecen de opciones de tratamiento efectivas y tienen una baja esperanza de vida, en particular aquellos con enfermedad avanzada o metástasis. En comparación con la quimioterapia, que tiene efectos secundarios prolongados, este activo puede mejorar la calidad de vida al actuar sobre las células tumorales sin dañar las sanas y generar una respuesta antitumoral sin dañar el ADN. Asimismo, el desarrollo de una nanomedicina más eficaz puede contribuir al progreso social al mejorar la accesibilidad y la asequibilidad de la atención médica. El desarrollo de un fármaco más eficaz puede reducir la frecuencia y la dosis de administración, lo que se traduce en menos efectos adversos, estancias hospitalarias más cortas, menores complicaciones para los pacientes y posibles costes económicos para el Sistema Nacional de Salud.

El cáncer es actualmente una de las principales causas de muerte en todo el mundo, con aproximadamente 9,6 millones de muertes, y se espera que su incidencia aumente en ~70% durante los próximos 15 años. Específicamente, el cáncer pediátrico representa menos del 1% de los casos de cáncer, pero se diagnostican 400.000 casos nuevos anualmente. Aunque el pronóstico para estos pacientes ha mejorado en los últimos 30 años, la tasa de supervivencia general a 5 años para los cánceres infantiles es de alrededor del 80%. Sin embargo, para los niños con cáncer metastásico, disminuye al 30%. En particular, el neuroblastoma (NB) es el tumor sólido pediátrico más común en niños, representando ~ 8-10% de los casos y ~ 15% de las muertes por cáncer pediátrico. Los pacientes con NB de alto riesgo tienen una supervivencia de menos del 40%. Sin embargo, como con muchos otros tumores, la forma más agresiva es el neuroblastoma metastásico, que a menudo se propaga al hígado, la médula ósea, el hueso, los ganglios linfáticos y los pulmones. Esto ocurre en el 50% de los pacientes que se vuelven resistentes a las terapias convencionales. Además, a pesar de las terapias multimodales intensivas, menos del 40% de los pacientes con NB de alto riesgo sobreviven, y dos tercios de estos sobrevivientes experimentan efectos secundarios persistentes. El presente principio activo patentado consiste en una familia de nanovesículas, llamadas Quatsomes (QS), que actúan como nanotransportadores y protegen los ARN conjugados, por ejemplo, los microARN, de la degradación por nucleasas, aumentando así su tiempo de circulación en sangre y la posibilidad de alcanzar y penetrar en las células tumorales. En la presente patente, se demuestra que la liberación de estos ARN de las nanovesículas se produce con mayor eficacia dependiendo de los componentes que forman parte de la formulación. Específicamente, las nanovesículas patentadas están compuestas por un surfactante de amonio cuaternario, que les confiere la carga positiva necesaria para conjugar los ácidos nucleicos, y una mezcla de esteroles, principalmente derivados del colesterol, que, además de proporcionar mayor estabilidad a la membrana de las nanovesículas, les confieren la capacidad de liberar el ARN conjugado en función del pH. Esto se debe a que las moléculas de colesterol son parcialmente sustituidas por un esterol sensible al pH, DC-Colesterol, que contiene una amina terciaria protonable al pH que desempeña un papel clave en la conjugación de moléculas de ARN a pH ácidos o neutros e induce la liberación del activo terapéutico a pH básicos (por ejemplo, a pH intracelulares de células tumorales).

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Grant a license to Nanomol Tehcnologies to exploit our technology.

El cáncer es actualmente una de las principales causas de muerte en todo el mundo, con aproximadamente 9,6 millones de muertes, y se prevé que su incidencia aumente aproximadamente un 70 % en los próximos 15 años. En concreto, el cáncer pediátrico representa menos del 1 % de los casos de cáncer, pero se diagnostican 400 000 nuevos casos al año.

Empresas farmacéuticas, Australia, Canadá, Europa, Japón y Estados Unidos de América.

Nanovesículas, llamadas Quatsomes (QS), que actúan como nanotransportadores y protegen los ARN conjugados, como los microARN, de la degradación por nucleasas, aumentando así su tiempo de circulación sanguínea y su capacidad de alcanzar y penetrar en las células tumorales. En la presente patente, se demuestra que la liberación de estos ARN de las nanovesículas se produce con mayor eficacia dependiendo de los componentes de la formulación. En concreto, las nanovesículas patentadas están compuestas por un surfactante de amonio cuaternario, que les confiere la carga positiva necesaria para conjugar los ácidos nucleicos, y una mezcla de esteroles, principalmente derivados del colesterol, que, además de proporcionar mayor estabilidad a la membrana de las nanovesículas, les confieren la capacidad de liberar el ARN conjugado en función del pH. Esto se debe a que las moléculas de colesterol son parcialmente sustituidas por un esterol sensible al pH, el DC-colesterol, que contiene una amina terciaria protonable al pH que desempeña un papel clave en la conjugación de moléculas de ARN a pH ácidos o neutros e induce la liberación del activo terapéutico a pH básicos (por ejemplo, a pH intracelulares de células tumorales).

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Se necesita más investigación experimental. Se requieren experimentos preclínicos y la optimización y validación de quatsomas.

• EP19382372.1; NANOVESICLES AND ITS USE FOR NUCLEIC ACID DELIVERY; 13May2019 • PCTEP2020063195; 12 May 2020 Entered into National Phases on November 13, 2021 in: Australia, Canada, Europe, Japan and United States of America.

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Los QS presentan una alta estabilidad coloidal durante el almacenamiento y una excelente homogeneidad vesicular en cuanto a tamaño, lamelaridad y organización supramolecular de la membrana. Se preparan mediante un proceso de fabricación patentado, basado en CO₂, de un solo paso, eficiente y reproducible. Esto garantiza una alta consistencia entre lotes y permite la preparación de nanomedicamentos en cantidades suficientes para ensayos preclínicos y clínicos. Las cargas positivas de los QS permiten la formación de complejos con biomoléculas con carga negativa, como los microARN. Los QS se pueden funcionalizar eficientemente con unidades de diana, como péptidos, para promover la administración selectiva a un sitio diana específico, o con polímeros invisibles, como el polietilenglicol (PEG), para evitar la formación de corona proteica y aumentar el tiempo de circulación sanguínea.